Mesenchymale stamcellen bij cisplatine-geïnduceerd acuut nierfalen bij patiënten met solide orgaankanker (CIS/MSC08)

Sinds de introductie ervan in klinische onderzoeken heeft cisplatine (cis-diammine-dichloor-platina) een grote invloed gehad op de kankergeneeskunde, door de loop van de therapeutische behandeling van verschillende tumoren, zoals die van de eierstokken, de teelballen en het hoofd en de nek, te veranderen. Helaas is, naast het veroorzaken van beenmergsuppressie, ototoxiciteit en anafylaxie, dosisafhankelijke en cumulatieve nefrotoxiciteit de belangrijkste toxiciteit van deze verbinding, die soms een verlaging van de dosis of stopzetting van de behandeling vereist. Ongeveer 25-35% van de patiënten ontwikkelt tekenen van nefrotoxiciteit na een initiële dosis (50-100 mg/m2) cisplatine, vanwege de preferentiële accumulatie in de proximale tubulaire cellen in het buitenste merg van de nier. Tubulaire celgebeurtenissen geactiveerd door cisplatine-toxiciteit vertalen zich in het feit dat cisplatine voorspelbaar de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) verlaagt op een duidelijke dosisafhankelijke manier, zelfs na blootstelling aan een enkel geneesmiddel. Vroege proteïnurie is mild, aangezien het glycosurie is. Over het algemeen geven deze bevindingen aan dat er dringend behoefte is aan een manier om de nier te beschermen terwijl effectieve chemotherapeutische middelen zoals cisplatine worden toegediend.

De huidige strategieën voor de behandeling van acuut nierfalen zijn gericht op het aanpakken van individuele mechanismen waarvan gedacht wordt dat ze bijdragen aan ischemische of toxische schade aan de nier. Een alternatieve mogelijkheid is om een ​​nieuwe strategie toe te passen die regeneratie van het beschadigde nierweefsel mogelijk maakt. Nierherstel na acuut tubulair letsel, zoals veroorzaakt door behandeling met cisplatine, is vaak een langzaam proces dat vele dagen tot weken in beslag neemt. Pogingen om het herstel te versnellen waren gericht op het toedienen van groeifactoren, hepatocytgroeifactor of insuline-achtige groeifactor-1. Hoewel groeifactortherapie succesvol is geweest in experimentele modellen, zijn er geen gunstige effecten waargenomen in beperkte klinische onderzoeken. Het vermogen van extrarenale cellen om deel te nemen aan de regeneratieve respons na acuut nierfalen na transplantatie kan gelden voor acuut nierfalen dat zich ontwikkelt in natuurlijke nieren na behandeling met cisplatine. De grondgedachte voor deze aanpak berust op de recente demonstratie bij muizen en bij athymische naakte ratten dat stamcellen uit het beenmerg kunnen worden gebruikt om nieuwe spieren of bloedvaten te laten groeien in hartweefsel dat is beschadigd na een hartinfarct. Evenzo is recentelijk consistent bewijs van het gunstige effect van celtherapie op basis van beenmerg gerapporteerd bij mensen met ischemische hartziekte. Deze aanpak is ook met succes uitgebreid om ischemisch en door cisplatine beschadigde niertubuli bij muizen te herstellen. De observatie verhoogt de mogelijkheid dat beenmergcellen van volwassenen kunnen worden toegediend om het herstel van nierbeschadiging te verbeteren. Hoewel er tot nu toe geen humane gegevens beschikbaar zijn, verwachten we dat ex-vivo geëxpandeerde donor beenmerg-afgeleide mesenchymale stromale cellen (MSC) infusie de tubulaire regeneratie en daarmee het herstel van de nierfunctie zou versnellen bij patiënten met cisplatine-geïnduceerd acuut nierfalen, een ziekte die, net als ischemisch geïnduceerd acuut nierletsel, tot nu toe niet te genezen is.

Tot nu toe is er geen klinisch onderzoek gedaan naar weefselherstel bij patiënten met acuut nierfalen als gevolg van ischemische of toxische beschadigingen. Desalniettemin zijn er klinische gegevens over de effectiviteit van MSC-infusie bij andere ziekten/aandoeningen zoals aangeboren stofwisselingsstoornissen, osteogenesis imperfecta, allogene HSC-transplantatie, behandeling van acute GVHD, acuut myocardinfarct.

Het doel van deze verkennende pilotstudie is het testen van de haalbaarheid en veiligheid van systemische infusie van donor ex-vivo geëxpandeerde MSC om de nier te herstellen en de functie te verbeteren bij patiënten met solide orgaankanker die acuut nierfalen ontwikkelen na chemotherapie met cisplatine.