Mesenkymala stamceller vid cisplatin-inducerad akut njursvikt hos patienter med cancer i fasta organ (CIS/MSC08)

Sedan det introducerades i kliniska prövningar har cisplatin (cis-diammin-diklor-platina) haft en stor inverkan inom cancermedicin, vilket förändrat behandlingen av flera tumörer, såsom äggstockar, testiklar och huvud och hals. Tyvärr, förutom att orsaka benmärgssuppression, ototoxicitet och anafylaxi, är dosberoende och kumulativ nefrotoxicitet den huvudsakliga toxiciteten för denna förening, vilket ibland kräver en minskning av dosen eller avbrytande av behandlingen. Cirka 25-35 % av patienterna utvecklar tecken på nefrotoxicitet efter en initial dos (50-100 mg/m2) av cisplatin, på grund av dess preferentiella ackumulering i de proximala tubulära cellerna i njurens yttre medulla. Tubulära cellhändelser aktiverade av cisplatintoxicitet översätts till det faktum att cisplatin förutsägbart sänker glomerulär filtrationshastighet (GFR) på ett tydligt dosberoende sätt även efter en enda läkemedelsexponering. Tidig proteinuri är mild, liksom glykosuri. Sammantaget indikerar dessa fynd att det finns ett trängande behov av sätt att skydda njuren samtidigt som effektiva kemoterapeutiska medel som cisplatin administreras.

Nuvarande strategier för behandling av akut njursvikt har fokuserat på att rikta in sig på individuella mekanismer som tros bidra till ischemiska eller toxiska förolämpningar på njuren. En alternativ möjlighet är att anta en ny strategi som skulle möjliggöra regenerering av den skadade njurvävnaden. Renal återhämtning efter akut tubulär skada, som den som induceras av cisplatinbehandling, är ofta en långsam process som kräver många dagar till veckor för att inträffa. Försök att påskynda återhämtningen har fokuserat på administrering av tillväxtfaktorer, hepatocyttillväxtfaktor eller insulinliknande tillväxtfaktor-1. Även om tillväxtfaktorterapi har varit framgångsrik i experimentella modeller har inga gynnsamma effekter observerats i begränsade kliniska prövningar. Extrarenala cellers förmåga att delta i det regenerativa svaret efter akut njursvikt efter transplantation kan gälla för akut njursvikt som utvecklas i naturliga njurar efter cisplatinbehandling. Skälet för detta tillvägagångssätt vilar på den senaste demonstrationen hos möss och i atymiska nakna råttor att stamceller från benmärg kan användas för att växa nya muskler eller blodkärl i hjärtvävnad som har skadats efter hjärtinfarkt. På liknande sätt har konsekventa bevis för den gynnsamma effekten av benmärgshärledd cellterapi nyligen rapporterats hos människor med ischemisk hjärtsjukdom. Detta tillvägagångssätt har också framgångsrikt utökats för att reparera ischemiskt och cisplatinskadade njurtubuli hos möss. Observationen ger upphov till möjligheten att benmärgsceller härrörande från vuxna kan administreras för att förbättra återhämtningen från njurskada. Även om inga mänskliga data hittills finns tillgängliga, förväntar vi oss att ex-vivo-expanderade donatorbenmärgshärledda mesenkymala stromaceller (MSC)-infusion skulle tillåta att påskynda tubulär regenerering och därmed återhämtning av njurfunktionen hos patienter med cisplatin-inducerad akut njursvikt, en sjukdom som, liksom ischemiskt inducerad akut njurskada, hittills inte har något botemedel.

Hittills finns det ingen klinisk studie av reparationsvävnadsskada hos patienter med akut njursvikt på grund av ischemiska eller toxiska förolämpningar. Ändå finns det kliniska data om effektiviteten av MSC-infusion vid andra sjukdomar/tillstånd som medfödda metabolismfel, osteogenesis imperfecta, allogen HSC-transplantation, behandling av akut GVHD, akut hjärtinfarkt.

Syftet med denna explorativa pilotstudie är att testa genomförbarheten och säkerheten av systemisk infusion av donator ex-vivo expanderad MSC för att reparera njuren och förbättra funktionen hos patienter med solida organcancer som utvecklar akut njursvikt efter kemoterapi med cisplatin.