Mesenchymale Stammzellen bei Cisplatin-induziertem akutem Nierenversagen bei Patienten mit soliden Organkrebserkrankungen (CIS/MSC08)

Seit seiner Einführung in klinische Studien hatte Cisplatin (Cis-Diammin-Dichlor-Platin) große Auswirkungen auf die Krebsmedizin und veränderte den Verlauf der therapeutischen Behandlung verschiedener Tumoren, beispielsweise der Eierstöcke, der Hoden sowie des Kopf- und Halsbereichs. Leider ist neben der Knochenmarkssuppression, Ototoxizität und Anaphylaxie die dosisabhängige und kumulative Nephrotoxizität die Haupttoxizität dieser Verbindung, die manchmal eine Dosisreduktion oder einen Abbruch der Behandlung erforderlich macht. Ungefähr 25–35 % der Patienten entwickeln nach einer Anfangsdosis (50–100 mg/m2) Cisplatin Anzeichen einer Nephrotoxizität, da es sich bevorzugt in den proximalen Tubuluszellen im äußeren Mark der Niere ansammelt. Durch Cisplatin-Toxizität aktivierte tubuläre Zellereignisse führen dazu, dass Cisplatin die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) vorhersehbar und deutlich dosisabhängig senkt, selbst nach einmaliger Arzneimittelexposition. Die frühe Proteinurie ist mild, da es sich um eine Glykosurie handelt. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass ein dringender Bedarf an Möglichkeiten zum Schutz der Niere bei gleichzeitiger Verabreichung wirksamer Chemotherapeutika wie Cisplatin besteht.

Gegenwärtige Strategien zur Behandlung von akutem Nierenversagen konzentrieren sich auf die gezielte Bekämpfung einzelner Mechanismen, von denen angenommen wird, dass sie zu ischämischen oder toxischen Schädigungen der Niere beitragen. Eine alternative Möglichkeit besteht darin, eine neuartige Strategie anzuwenden, die eine Regeneration des verletzten Nierengewebes ermöglichen würde. Die Erholung der Nieren nach einer akuten tubulären Verletzung, wie sie durch die Behandlung mit Cisplatin verursacht wird, ist oft ein langsamer Prozess, der viele Tage bis Wochen dauert. Versuche, die Genesung zu beschleunigen, konzentrierten sich auf die Verabreichung von Wachstumsfaktoren, dem Hepatozyten-Wachstumsfaktor oder dem insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1. Während die Wachstumsfaktortherapie in experimentellen Modellen erfolgreich war, wurden in begrenzten klinischen Studien keine positiven Auswirkungen beobachtet. Die Fähigkeit extrarenaler Zellen, an der regenerativen Reaktion nach einem akuten Nierenversagen nach einer Transplantation teilzunehmen, gilt möglicherweise auch für ein akutes Nierenversagen, das sich in nativen Nieren nach einer Cisplatin-Therapie entwickelt. Die Begründung für diesen Ansatz beruht auf dem jüngsten Nachweis an Mäusen und athymischen Nacktratten, dass Stammzellen aus dem Knochenmark zum Wachstum neuer Muskeln oder Blutgefäße in Herzgewebe verwendet werden können, das nach einem Myokardinfarkt geschädigt wurde. In ähnlicher Weise wurden kürzlich konsistente Beweise für die vorteilhafte Wirkung einer aus dem Knochenmark gewonnenen Zelltherapie bei Menschen mit ischämischer Herzkrankheit gemeldet. Dieser Ansatz wurde auch erfolgreich auf die Reparatur ischämisch und durch Cisplatin verletzter Nierentubuli bei Mäusen ausgeweitet. Die Beobachtung lässt vermuten, dass Knochenmarkszellen aus Erwachsenen verabreicht werden könnten, um die Genesung nach einer Nierenschädigung zu beschleunigen. Obwohl bisher keine Humandaten verfügbar sind, gehen wir davon aus, dass die Ex-vivo-Infusion von mesenchymalen Stromazellen (MSC) aus expandiertem Spenderknochenmark eine Beschleunigung der tubulären Regeneration und damit der Wiederherstellung der Nierenfunktion bei Patienten mit Cisplatin-induziertem akutem Nierenversagen ermöglichen würde, a Krankheit, für die es, ebenso wie die ischämisch bedingte akute Nierenschädigung, bislang keine Heilung gibt.

Bisher gibt es keine klinische Studie zur Reparatur von Gewebeschäden bei Patienten mit akutem Nierenversagen aufgrund ischämischer oder toxischer Insulte. Dennoch gibt es klinische Daten zur Wirksamkeit der MSC-Infusion bei anderen Krankheiten/Zuständen wie angeborenen Stoffwechselstörungen, Osteogenesis imperfecta, allogener HSC-Transplantation, Behandlung von akutem GVHD und akutem Myokardinfarkt.

Ziel dieser explorativen Pilotstudie ist es, die Machbarkeit und Sicherheit einer systemischen Infusion von ex vivo expandiertem MSC des Spenders zu testen, um die Niere zu reparieren und die Funktion bei Patienten mit soliden Organkrebserkrankungen zu verbessern, die nach einer Chemotherapie mit Cisplatin ein akutes Nierenversagen entwickeln.