Mezenchymalne komórki macierzyste w ostrej niewydolności nerek wywołanej cisplatyną u pacjentów z nowotworami narządów miąższowych (CIS/MSC08)

Od momentu wprowadzenia do badań klinicznych, cisplatyna (cis-diamino-dichloro-platyna) wywarła ogromny wpływ na medycynę onkologiczną, zmieniając sposób postępowania terapeutycznego w kilku nowotworach, m.in. jajnika, jąder, głowy i szyi. Niestety, oprócz powodowania zahamowania czynności szpiku kostnego, ototoksyczności i anafilaksji, główną toksycznością tego związku jest zależna od dawki i skumulowana nefrotoksyczność, czasami wymagająca zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. U około 25-35% pacjentów objawy nefrotoksyczności pojawiają się po podaniu dawki początkowej (50-100 mg/m2 pc.) cisplatyny, ze względu na jej preferencyjne gromadzenie się w komórkach kanalików proksymalnych w zewnętrznym rdzeniu nerki. Zdarzenia dotyczące komórek kanalikowych aktywowane przez toksyczność cisplatyny przekładają się na fakt, że cisplatyna w przewidywalny sposób obniża współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) w sposób wyraźnie zależny od dawki, nawet po pojedynczej ekspozycji na lek. Wczesny białkomocz jest łagodny, podobnie jak cukromocz. Ogólnie rzecz biorąc, odkrycia te wskazują, że istnieje pilna potrzeba znalezienia sposobu ochrony nerek podczas podawania skutecznych środków chemioterapeutycznych, takich jak cisplatyna.

Obecne strategie leczenia ostrej niewydolności nerek koncentrują się na ukierunkowaniu na poszczególne mechanizmy, które, jak się uważa, przyczyniają się do niedokrwiennych lub toksycznych uszkodzeń nerek. Alternatywną możliwością jest przyjęcie nowej strategii, która umożliwiłaby regenerację uszkodzonej tkanki nerkowej. Powrót do zdrowia nerek po ostrym uszkodzeniu kanalików nerkowych, takim jak ten wywołany leczeniem cisplatyną, jest często powolnym procesem wymagającym wielu dni lub tygodni. Próby przyspieszenia powrotu do zdrowia koncentrowały się na podawaniu czynników wzrostu, czynnika wzrostu hepatocytów lub insulinopodobnego czynnika wzrostu-1. Chociaż terapia czynnikiem wzrostu była skuteczna w modelach eksperymentalnych, nie zaobserwowano żadnych korzystnych efektów w ograniczonych badaniach klinicznych. Zdolność komórek pozanerkowych do udziału w odpowiedzi regeneracyjnej po ostrej niewydolności nerek po przeszczepie może być prawdziwa w przypadku ostrej niewydolności nerek, która rozwija się w natywnych nerkach po terapii cisplatyną. Uzasadnienie takiego podejścia opiera się na niedawnym wykazaniu na myszach i pozbawionych grasicy nagich szczurach, że komórki macierzyste ze szpiku kostnego można wykorzystać do wyhodowania nowych mięśni lub naczyń krwionośnych w tkance serca, która została uszkodzona po zawale mięśnia sercowego. Podobnie, ostatnio zgłoszono spójne dowody na korzystny wpływ terapii komórkowej pochodzącej ze szpiku kostnego u ludzi z chorobą niedokrwienną serca. Podejście to zostało również z powodzeniem rozszerzone na naprawę kanalików nerkowych uszkodzonych przez niedokrwienie i cisplatynę u myszy. Ta obserwacja stwarza możliwość podania komórek szpiku kostnego pochodzących od dorosłych w celu przyspieszenia powrotu do zdrowia po uszkodzeniu nerek. Chociaż jak dotąd nie są dostępne żadne dane dotyczące ludzi, spodziewamy się, że infuzja komórek mezenchymalnych zrębu szpiku kostnego (MSC) dawcy ex vivo umożliwi przyspieszenie regeneracji kanalików, a tym samym przywrócenie funkcji nerek u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek wywołaną przez cisplatynę, a choroba, na którą, podobnie jak ostrą niewydolność nerek spowodowaną niedokrwieniem, jak dotąd nie ma lekarstwa.

Do tej pory nie przeprowadzono badań klinicznych nad naprawą uszkodzeń tkanek u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną urazami niedokrwiennymi lub toksycznymi. Niemniej jednak istnieją dane kliniczne dotyczące skuteczności infuzji MSC w innych chorobach/stanach, takich jak wrodzone wady metabolizmu, wrodzona łamliwość kości, allogeniczny przeszczep HSC, leczenie ostrej GVHD, ostry zawał mięśnia sercowego.

Celem tego pilotażowego, eksploracyjnego badania jest zbadanie wykonalności i bezpieczeństwa ogólnoustrojowego wlewu MSC ekspandowanego ex vivo dawcy w celu naprawy nerki i poprawy funkcji u pacjentów z nowotworami narządów miąższowych, u których rozwinęła się ostra niewydolność nerek po chemioterapii cisplatyną.