Imatinibi KIT-negatiivisessa systeemisessä mastosytoosissa
Imatinib-mesylaattihoito systeemisellä mastosytoosipotilailla, joilla ei ole KIT-mutaatioita
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että imatinibi estää villityypin Kit:tä (wtKit) ja estää HMC-1V560G-solulinjan proliferaatiota, mutta se on tehoton HMC-1V560G-, D816V-solujen kasvun estämisessä. WtKit:tä lukuun ottamatta Kit-molekyylit, jotka sisältävät mutaatioita solunulkoisissa, transmembraanisissa ja juxtamembrane-domeeneissa, kuten V560G, F522C ja K509I, ovat edelleen herkkiä imatinibille. Sitä vastoin useat kokeet ovat antaneet vakuuttavia todisteita imatinibin D816V KIT -mutaatiota kantavien solujen kasvua estäviä vaikutuksia vastaan. Tämän seurauksena tulisi käyttää herkkiä ja spesifisiä menetelmiä, jotta vältetään "vääriä" KIT-mutaationegatiivisia tapauksia, ja tätä tarkoitusta varten, pääasiassa tapauksissa, joissa luuytimen syöttösolujen määrä on alhainen, mutaatiotutkimukset olisi suoritettava käyttämällä erittäin puhdistettua luuydintä. syöttösolut Facs-lajittelujärjestelmien avulla paremmin kuin koko luuydin, lajittelematon mononukleaarinen solufraktio tai mononukleaarinen solufraktio, joka on esirikastettu käyttämällä magneettihelmiä, jotka on konjugoitu anti-CD25 monoklonaaliseen vasta-aineeseen. Tässä tutkimuksessa mutaatiotutkimukset suoritettiin kaikissa tapauksissa puhdistetuissa luuytimen syöttösoluissa (puhtaus > 97 %) käyttämällä FACSaria-järjestelmää (Becton-Dickinson Biosciences), kuten aiemmin on kuvattu.
Potilaat, joilla ei ole Maailman terveysjärjestön mukaan B- tai C-löydöksiä ja joilla ei ole taudin biologisen etenemisen piirteitä, saavat suun kautta 300 mg imatinibmesylaattia vuorokaudessa enintään 12 kuukauden ajan tai kunnes kliininen eteneminen/kelvoton toksisuus ilmenee. Potilaat, joilla on B- tai C-löydöksiä tai biologista etenemistä, saavat aluksi suun kautta 300 mg imatinibmesylaattia vuorokaudessa kahden viikon ajan; sitten annosta nostetaan 400 mg:aan/vrk, paitsi potilailla, joille kehittyy hematologista tai muuta annosta rajoittavaa toksisuutta.
Biologinen eteneminen määritellään vähintään yhden seuraavista piirteistä: i) kohonneet seerumin tryptaasitasot > 200 ng/ml, ii) diffuusi luuskleroosi, iii) hajanainen skleroosi, johon liittyy osteolyysi ja lisääntynyt luunmurtuman tai merkittävän luukivun riski ja iv) mastosytoosin aiheuttamat organomegaliat tai imusolmukkeiden suureneminen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Toledo, Espanja, 45071
- Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha; Hospital Virgen del Valle
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä yli 18 vuotta.
- Systeemisen mastosytoosin diagnoosi c-kit-mutaation puuttuessa.
- ECOG ≤ 3.
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Aikaisempi hoito tyrosiinikinaasin estäjällä.
- Positiiviset vasta-aineet HIV:tä tai aktiivista virushepatiittia vastaan.
- Maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini ≥ 2,0 mg/dl, ASAT tai ALAT > 3 x normaalin yläraja).
- Munuaisten vajaatoiminta (≥ 2,0 mg/dl).
- Asteen III-IV sytopeniat, jotka eivät liity mastosytoosiin.
- Vaikea kardiopatia (NYHA-aste III/IV tai vasemman kammion ejektiofraktio < 50 %).
- Raskaus tai imetys.
- Naispotilaat, jotka eivät käytä ehkäisymenetelmiä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Imatinib-mesylaatti
Imatinib-mesylaatti 300 tai 400 mg päivässä 12 kuukauden ajan.
|
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioida imatinibmesylaatin vaikutus luuytimen syöttösolujen infiltraatioasteeseen.
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Luuytimen infiltraation aste arvioidaan ennen ja jälkeen 6 kuukauden hoidon luuytimen histologialla ja sytologialla sekä virtaussytometrillä, joka suoritetaan erittäin puhdistetuille luuytimen syöttösoluille potilailta, joilla on B- tai C-löydöksiä.
|
6 kuukautta
|
|
Arvioida imatinibmesylaatin vaikutus luuytimen syöttösolujen infiltraatioasteeseen.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Luuytimen infiltraation aste arvioidaan ennen ja 6 kuukauden hoidon jälkeen luuytimen histologialla ja sytologialla sekä virtaussytometrillä, joka suoritetaan erittäin puhdistetuille luuytimen syöttösoluille potilailta, joilla ei ole B- tai C-löydöksiä, sekä potilailta, joilla on B- tai C-löydöksiä. jotka osoittavat vastetta välitarkastuspisteessä (6 kuukauden hoidon jälkeen)
|
12 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioida imatinibmesylaatin vaikutusta mastosytoosin ihovaurioihin.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Ihovauriot arvioidaan ennen ja jälkeen hoidon makroskooppisella tutkimuksella ja ihobiopsialla.
|
12 kuukautta
|
|
Arvioida imatinibmesylaatin vaikutus mastosytoosin syöttösoluihin liittyviin oireisiin.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Kliiniset oireet, kuten kutina, punoitus, maha-suolikanavan oireet ja anafylaksia, arvioidaan ennen ja jälkeen hoidon kliinisellä kyselylomakkeella, joka sisältää kunkin oireen tyypin, esiintymistiheyden ja vaikeusasteen.
|
12 kuukautta
|
|
Arvioida imatinibmesylaatin vaikutusta mastosytoosiin liittyviin megaleihin.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Organomegaliat ja adenomegaliat arvioidaan ennen ja jälkeen hoidon vatsan ultraäänellä.
|
12 kuukautta
|
|
Arvioida imatinibmesylaatin vaikutus mastosytoosiin liittyviin luumuutoksiin.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Luun muutokset arvioidaan ennen ja jälkeen hoidon röntgentutkimuksella.
|
12 kuukautta
|
|
Imatinib Mesilate -hoidon jälkeisten muutosten tutkiminen syöttösolujen klonaalissa.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Geneettiset poikkeavuudet arvioidaan ennen ja jälkeen hoidon c-kit-geenin sekvensointianalyysillä ja HUMARA-määrityksellä.
|
12 kuukautta
|
|
Imatinib Mesylate -hoidon vaikutuksen määrittäminen seerumin tryptaasitasoihin.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Seerumin tryptaasi mitataan ennen ja jälkeen hoidon.
|
12 kuukautta
|
|
Selvittää Imatinib Mesylate -hoidon vaikutus taudin psykologisiin vaikutuksiin ja elämänlaatuun.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Sairauden psykologisia vaikutuksia ja potilaiden elämänlaatua arvioidaan ennen ja jälkeen hoidon Dermatology Life Quality -indeksillä.
|
12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Luis Escribano, MD, PhD, Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Zermati Y, De Sepulveda P, Feger F, Letard S, Kersual J, Casteran N, Gorochov G, Dy M, Ribadeau Dumas A, Dorgham K, Parizot C, Bieche Y, Vidaud M, Lortholary O, Arock M, Hermine O, Dubreuil P. Effect of tyrosine kinase inhibitor STI571 on the kinase activity of wild-type and various mutated c-kit receptors found in mast cell neoplasms. Oncogene. 2003 Feb 6;22(5):660-4. doi: 10.1038/sj.onc.1206120.
- Akin C, Brockow K, D'Ambrosio C, Kirshenbaum AS, Ma Y, Longley BJ, Metcalfe DD. Effects of tyrosine kinase inhibitor STI571 on human mast cells bearing wild-type or mutated c-kit. Exp Hematol. 2003 Aug;31(8):686-92. doi: 10.1016/s0301-472x(03)00112-7.
- Zhang LY, Smith ML, Schultheis B, Fitzgibbon J, Lister TA, Melo JV, Cross NC, Cavenagh JD. A novel K509I mutation of KIT identified in familial mastocytosis-in vitro and in vivo responsiveness to imatinib therapy. Leuk Res. 2006 Apr;30(4):373-8. doi: 10.1016/j.leukres.2005.08.015. Epub 2005 Sep 22.
- Ma Y, Zeng S, Metcalfe DD, Akin C, Dimitrijevic S, Butterfield JH, McMahon G, Longley BJ. The c-KIT mutation causing human mastocytosis is resistant to STI571 and other KIT kinase inhibitors; kinases with enzymatic site mutations show different inhibitor sensitivity profiles than wild-type kinases and those with regulatory-type mutations. Blood. 2002 Mar 1;99(5):1741-4. doi: 10.1182/blood.v99.5.1741.
- Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, Sanchez ML, Nunez R, Prados A, Aldanondo I, Sanchez L, Dominguez M, Botana LM, Sanchez-Jimenez F, Sotlar K, Almeida J, Escribano L, Orfao A. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood. 2006 Oct 1;108(7):2366-72. doi: 10.1182/blood-2006-04-015545. Epub 2006 Jun 1.
- Akin C, Fumo G, Yavuz AS, Lipsky PE, Neckers L, Metcalfe DD. A novel form of mastocytosis associated with a transmembrane c-kit mutation and response to imatinib. Blood. 2004 Apr 15;103(8):3222-5. doi: 10.1182/blood-2003-11-3816. Epub 2003 Dec 24.
- Hoffmann KM, Moser A, Lohse P, Winkler A, Binder B, Sovinz P, Lackner H, Schwinger W, Benesch M, Urban C. Successful treatment of progressive cutaneous mastocytosis with imatinib in a 2-year-old boy carrying a somatic KIT mutation. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1655-7. doi: 10.1182/blood-2008-03-147785. Epub 2008 Jun 20.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ihosairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat, side- ja pehmytkudokset
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Yliherkkyys
- Kasvaimet, sidekudos
- Immuunikompleksitaudit
- Mastosytoosi
- Mastosytoosi, systeeminen
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Proteiinikinaasin estäjät
- Imatinib Mesylaatti
Muut tutkimustunnusnumerot
- EudraCT 2010-019189-94
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .