Imatinib en Mastocitosis Sistémica KIT-negativa
Terapia con mesilato de imatinib en pacientes con mastocitosis sistémica que carecen de mutaciones en KIT
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los estudios in vitro han demostrado que imatinib inhibe el Kit de tipo salvaje (wtKit) y suprime la proliferación de la línea celular HMC-1V560G, mientras que es ineficaz para inhibir el crecimiento de las células HMC-1V560G, D816V. Además de wtKit, las moléculas de Kit que portan mutaciones en los dominios extracelular, transmembrana y yuxtamembrana, como V560G, F522C y K509I, siguen siendo sensibles a imatinib. Por el contrario, varios experimentos han proporcionado pruebas convincentes con respecto a la resistencia contra los efectos inhibidores del crecimiento de imatinib en células que portan la mutación D816V KIT. En consecuencia, se deben utilizar métodos sensibles y específicos para evitar casos "falsos" de mutación KIT negativa y, para ello, principalmente en casos con bajos números de mastocitos en la médula ósea, se deben realizar estudios mutacionales utilizando médula ósea altamente purificada. mastocitos por medio de sistemas de clasificación Facs mejor que la médula ósea entera, la fracción de células mononucleares sin clasificar o la fracción de células mononucleares preenriquecidas usando perlas magnéticas conjugadas con anticuerpos monoclonales anti-CD25. En el presente estudio se realizaron estudios mutacionales en todos los casos en mastocitos de médula ósea purificados (pureza > 97%) usando un sistema FACSaria (Becton-Dickinson Biosciences) como se describió previamente.
Los pacientes sin hallazgos B o C según la Organización Mundial de la Salud, y sin características de progresión biológica de la enfermedad, reciben 300 mg de mesilato de imatinib por vía oral al día durante un máximo de 12 meses o hasta progresión clínica/toxicidad inaceptable. Los pacientes con hallazgos B o C o progresión biológica reciben inicialmente mesilato de imatinib oral 300 mg al día durante dos semanas; luego se aumenta la dosis hasta 400 mg/día excepto en pacientes que desarrollan toxicidad hematológica o cualquier otra toxicidad limitante de la dosis.
La progresión biológica se define como la presencia de al menos una de las siguientes características: i) aumento de los niveles séricos de triptasa > 200 ng/mL, ii) esclerosis ósea difusa, iii) esclerosis irregular con osteólisis y aumento del riesgo de fractura ósea o dolor óseo significativo y, iv) organomegalias o agrandamiento de los ganglios linfáticos debido a mastocitosis.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Toledo, España, 45071
- Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha; Hospital Virgen del Valle
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad mayor de 18 años.
- Diagnóstico de mastocitosis sistémica en ausencia de mutación c-kit.
- ECOG ≤ 3.
- Consentimiento informado firmado.
Criterio de exclusión:
- Terapia previa con un inhibidor de la tirosina cinasa.
- Anticuerpos positivos contra el VIH o hepatitis viral activa.
- Deterioro de la función hepática (bilirrubina total ≥ 2,0 mg/dl, AST o ALT > 3 veces el límite superior de lo normal).
- Deterioro de la función renal (≥ 2,0 mg/dL).
- Citopenias grado III-IV no relacionadas con mastocitosis.
- Cardiopatía severa (grado III/IV de la NYHA, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%).
- Embarazo o lactancia.
- Pacientes mujeres que no utilizan métodos anticonceptivos.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Mesilato de imatinib
Mesilato de imatinib 300 o 400 mg diarios durante 12 meses.
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Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluar el efecto del mesilato de imatinib sobre el grado de infiltración de mastocitos en la médula ósea.
Periodo de tiempo: 6 meses
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El grado de infiltración de la médula ósea se evalúa antes y después de 6 meses de tratamiento mediante histología y citología de la médula ósea, y citometría de flujo realizada en mastocitos de médula ósea altamente purificados de pacientes con hallazgos B o C.
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6 meses
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Evaluar el efecto del mesilato de imatinib sobre el grado de infiltración de mastocitos en la médula ósea.
Periodo de tiempo: 12 meses
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El grado de infiltración de la médula ósea se evalúa antes y después de 6 meses de terapia mediante histología y citología de la médula ósea, y citometría de flujo realizada en mastocitos de médula ósea altamente purificados de pacientes sin hallazgos B o C, y de aquellos con hallazgos B o C. que muestran respuesta en el punto de control intermedio (después de 6 meses de terapia)
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12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluar el efecto del mesilato de imatinib en las lesiones cutáneas de mastocitosis.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Las lesiones cutáneas se evalúan antes y después del tratamiento mediante examen macroscópico y biopsia cutánea.
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12 meses
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Evaluar el efecto del mesilato de imatinib sobre los síntomas relacionados con los mastocitos de la mastocitosis.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Los síntomas clínicos como prurito, sofocos, síntomas gastrointestinales y anafilaxia se evalúan antes y después de la terapia mediante un cuestionario clínico que incluye el tipo, la frecuencia y la gravedad de cada síntoma.
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12 meses
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Evaluar el efecto del mesilato de imatinib en los megalitos relacionados con la mastocitosis.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Las organomegalias y adenomegalias se evalúan antes y después del tratamiento mediante ecografía abdominal.
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12 meses
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Evaluar el efecto del mesilato de imatinib sobre las alteraciones óseas relacionadas con la mastocitosis.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Las alteraciones óseas se evalúan antes y después de la terapia mediante un examen de rayos X.
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12 meses
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Investigar los cambios después de la terapia con Imatinib Mesilate en la clonalidad de los mastocitos.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Las anomalías genéticas se evalúan antes y después de la terapia mediante el análisis de secuenciación del gen c-kit y el ensayo HUMARA.
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12 meses
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Determinar el efecto del tratamiento con mesilato de imatinib sobre los niveles de triptasa sérica.
Periodo de tiempo: 12 meses
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La triptasa sérica se mide antes y después de la terapia.
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12 meses
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Determinar el efecto de la terapia con Mesilato de Imatinib en el impacto psicológico de la enfermedad y la calidad de vida.
Periodo de tiempo: 12 meses
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El impacto psicológico de la enfermedad y la calidad de vida de los pacientes son evaluados antes y después de la terapia por el Dermatology Life Quality Index.
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Luis Escribano, MD, PhD, Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Zermati Y, De Sepulveda P, Feger F, Letard S, Kersual J, Casteran N, Gorochov G, Dy M, Ribadeau Dumas A, Dorgham K, Parizot C, Bieche Y, Vidaud M, Lortholary O, Arock M, Hermine O, Dubreuil P. Effect of tyrosine kinase inhibitor STI571 on the kinase activity of wild-type and various mutated c-kit receptors found in mast cell neoplasms. Oncogene. 2003 Feb 6;22(5):660-4. doi: 10.1038/sj.onc.1206120.
- Akin C, Brockow K, D'Ambrosio C, Kirshenbaum AS, Ma Y, Longley BJ, Metcalfe DD. Effects of tyrosine kinase inhibitor STI571 on human mast cells bearing wild-type or mutated c-kit. Exp Hematol. 2003 Aug;31(8):686-92. doi: 10.1016/s0301-472x(03)00112-7.
- Zhang LY, Smith ML, Schultheis B, Fitzgibbon J, Lister TA, Melo JV, Cross NC, Cavenagh JD. A novel K509I mutation of KIT identified in familial mastocytosis-in vitro and in vivo responsiveness to imatinib therapy. Leuk Res. 2006 Apr;30(4):373-8. doi: 10.1016/j.leukres.2005.08.015. Epub 2005 Sep 22.
- Ma Y, Zeng S, Metcalfe DD, Akin C, Dimitrijevic S, Butterfield JH, McMahon G, Longley BJ. The c-KIT mutation causing human mastocytosis is resistant to STI571 and other KIT kinase inhibitors; kinases with enzymatic site mutations show different inhibitor sensitivity profiles than wild-type kinases and those with regulatory-type mutations. Blood. 2002 Mar 1;99(5):1741-4. doi: 10.1182/blood.v99.5.1741.
- Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, Sanchez ML, Nunez R, Prados A, Aldanondo I, Sanchez L, Dominguez M, Botana LM, Sanchez-Jimenez F, Sotlar K, Almeida J, Escribano L, Orfao A. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood. 2006 Oct 1;108(7):2366-72. doi: 10.1182/blood-2006-04-015545. Epub 2006 Jun 1.
- Akin C, Fumo G, Yavuz AS, Lipsky PE, Neckers L, Metcalfe DD. A novel form of mastocytosis associated with a transmembrane c-kit mutation and response to imatinib. Blood. 2004 Apr 15;103(8):3222-5. doi: 10.1182/blood-2003-11-3816. Epub 2003 Dec 24.
- Hoffmann KM, Moser A, Lohse P, Winkler A, Binder B, Sovinz P, Lackner H, Schwinger W, Benesch M, Urban C. Successful treatment of progressive cutaneous mastocytosis with imatinib in a 2-year-old boy carrying a somatic KIT mutation. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1655-7. doi: 10.1182/blood-2008-03-147785. Epub 2008 Jun 20.
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de la piel
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias De Tejidos Conectivos Y Blandos
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Hipersensibilidad
- Neoplasias Del Tejido Conectivo
- Enfermedades por complejos inmunes
- Mastocitosis
- Mastocitosis Sistémica
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Mesilato de imatinib
Otros números de identificación del estudio
- EudraCT 2010-019189-94
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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