Imatinibe em Mastocitose Sistêmica KIT-negativa
Terapia com mesilato de imatinibe em pacientes com mastocitose sistêmica sem mutações KIT
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Estudos in vitro comprovaram que o imatinibe inibe o Kit tipo selvagem (wtKit) e suprime a proliferação da linha celular HMC-1V560G, enquanto é ineficaz na inibição do crescimento das células HMC-1V560G, D816V. Além do wtKit, as moléculas do Kit que carregam mutações nos domínios extracelular, transmembrana e justamembrana, como V560G, F522C e K509I, permanecem sensíveis ao imatinibe. Em contraste, vários experimentos forneceram evidências convincentes sobre a resistência contra os efeitos inibidores do crescimento do imatinibe em células portadoras da mutação D816V KIT. Como consequência, métodos sensíveis e específicos devem ser usados para evitar casos de "falsa" mutação KIT negativa e, para isso, principalmente em casos com baixo número de mastócitos na medula óssea, estudos mutacionais devem ser realizados usando medula óssea altamente purificada mastócitos por meio de sistemas de classificação Facs melhor do que a medula óssea total, fração de células mononucleares não selecionadas ou fração de células mononucleares pré-enriquecidas usando esferas magnéticas conjugadas com anticorpo monoclonal anti-CD25. No presente estudo, estudos mutacionais foram realizados em todos os casos em mastócitos purificados da medula óssea (pureza > 97%) usando um sistema FACSaria (Becton-Dickinson Biosciences) conforme descrito anteriormente.
Pacientes sem achados B ou C de acordo com a Organização Mundial da Saúde e sem características de progressão biológica da doença recebem Mesilato de Imatinibe 300 mg por via oral por até 12 meses ou até progressão clínica/toxicidade inaceitável. Pacientes com achados B ou C ou progressão biológica inicialmente recebem Mesilato de Imatinibe 300 mg oral diariamente por duas semanas; então, a dose é aumentada até 400 mg/dia, exceto em pacientes que desenvolvem toxicidade hematológica ou qualquer outra toxicidade limitante da dose.
A progressão biológica é definida como a presença de pelo menos uma das seguintes características: i) aumento dos níveis séricos de triptase > 200 ng/mL, ii) esclerose óssea difusa, iii) esclerose irregular com osteólise e risco aumentado de fratura óssea ou dor óssea significativa , e, iv) organomegalias ou linfonodomegalias devido a mastocitose.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Toledo, Espanha, 45071
- Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha; Hospital Virgen del Valle
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade superior a 18 anos.
- Diagnóstico de mastocitose sistêmica na ausência de mutação c-kit.
- ECOG ≤ 3.
- Consentimento informado assinado.
Critério de exclusão:
- Terapia anterior com um inibidor de tirosina quinase.
- Anticorpos positivos contra HIV ou hepatite viral ativa.
- Função hepática prejudicada (bilirrubina total ≥ 2,0 mg/dl, AST ou ALT > 3 x limite superior do normal).
- Função renal prejudicada (≥ 2,0 mg/dL).
- Citopenias grau III-IV não relacionadas à mastocitose.
- Cardiopatia grave (grau III/IV da NYHA, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%).
- Gravidez ou amamentação.
- Pacientes do sexo feminino que não usam métodos contraceptivos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Mesilato de imatinibe
Mesilato de imatinibe 300 ou 400 mg por dia por 12 meses.
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Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliar o efeito do Mesilato de Imatinibe no grau de infiltração de mastócitos na medula óssea.
Prazo: 6 meses
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O grau de infiltração da medula óssea é avaliado antes e após 6 meses de terapia por histologia e citologia da medula óssea, e citometria de fluxo realizada em mastócitos da medula óssea altamente purificados de pacientes com achados B ou C
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6 meses
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Avaliar o efeito do Mesilato de Imatinibe no grau de infiltração de mastócitos na medula óssea.
Prazo: 12 meses
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O grau de infiltração da medula óssea é avaliado antes e após 6 meses de terapia por histologia e citologia da medula óssea e citometria de fluxo realizada em mastócitos da medula óssea altamente purificados de pacientes sem achados B ou C e daqueles com achados B ou C que mostram resposta no ponto de verificação intermediário (após 6 meses de terapia)
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Avaliar o efeito do Mesilato de Imatinibe nas lesões cutâneas de mastocitose.
Prazo: 12 meses
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As lesões de pele são avaliadas antes e depois da terapia por exame macroscópico e biópsia de pele.
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12 meses
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Avaliar o efeito do Mesilato de Imatinibe nos sintomas de mastocitose relacionados aos mastócitos.
Prazo: 12 meses
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Sintomas clínicos como prurido, rubor, sintomas gastrointestinais e anafilaxia são avaliados antes e após a terapia por meio de um questionário clínico que inclui o tipo, frequência e gravidade de cada sintoma.
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12 meses
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Avaliar o efeito do Mesilato de Imatinibe nas megalias relacionadas à mastocitose.
Prazo: 12 meses
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As organomegalias e adenomegalias são avaliadas antes e depois da terapia por ultrassonografia abdominal.
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12 meses
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Avaliar o efeito do Mesilato de Imatinibe nas alterações ósseas relacionadas à mastocitose.
Prazo: 12 meses
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As alterações ósseas são avaliadas antes e depois da terapia por pesquisa de raios-X.
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12 meses
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Investigar alterações após terapia com Mesilato de Imatinibe na clonalidade de mastócitos.
Prazo: 12 meses
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As anormalidades genéticas são avaliadas antes e depois da terapia por análise de sequenciamento do gene c-kit e o ensaio HUMARA.
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12 meses
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Determinar o efeito da terapia com Mesilato de Imatinibe nos níveis séricos de triptase.
Prazo: 12 meses
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A triptase sérica é medida antes e depois da terapia.
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12 meses
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Determinar o efeito da terapia com Mesilato de Imatinibe no impacto psicológico da doença e na qualidade de vida.
Prazo: 12 meses
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O impacto psicológico da doença e a qualidade de vida dos pacientes são avaliados antes e após a terapia pelo Dermatology Life Quality Index.
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Luis Escribano, MD, PhD, Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Zermati Y, De Sepulveda P, Feger F, Letard S, Kersual J, Casteran N, Gorochov G, Dy M, Ribadeau Dumas A, Dorgham K, Parizot C, Bieche Y, Vidaud M, Lortholary O, Arock M, Hermine O, Dubreuil P. Effect of tyrosine kinase inhibitor STI571 on the kinase activity of wild-type and various mutated c-kit receptors found in mast cell neoplasms. Oncogene. 2003 Feb 6;22(5):660-4. doi: 10.1038/sj.onc.1206120.
- Akin C, Brockow K, D'Ambrosio C, Kirshenbaum AS, Ma Y, Longley BJ, Metcalfe DD. Effects of tyrosine kinase inhibitor STI571 on human mast cells bearing wild-type or mutated c-kit. Exp Hematol. 2003 Aug;31(8):686-92. doi: 10.1016/s0301-472x(03)00112-7.
- Zhang LY, Smith ML, Schultheis B, Fitzgibbon J, Lister TA, Melo JV, Cross NC, Cavenagh JD. A novel K509I mutation of KIT identified in familial mastocytosis-in vitro and in vivo responsiveness to imatinib therapy. Leuk Res. 2006 Apr;30(4):373-8. doi: 10.1016/j.leukres.2005.08.015. Epub 2005 Sep 22.
- Ma Y, Zeng S, Metcalfe DD, Akin C, Dimitrijevic S, Butterfield JH, McMahon G, Longley BJ. The c-KIT mutation causing human mastocytosis is resistant to STI571 and other KIT kinase inhibitors; kinases with enzymatic site mutations show different inhibitor sensitivity profiles than wild-type kinases and those with regulatory-type mutations. Blood. 2002 Mar 1;99(5):1741-4. doi: 10.1182/blood.v99.5.1741.
- Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, Sanchez ML, Nunez R, Prados A, Aldanondo I, Sanchez L, Dominguez M, Botana LM, Sanchez-Jimenez F, Sotlar K, Almeida J, Escribano L, Orfao A. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood. 2006 Oct 1;108(7):2366-72. doi: 10.1182/blood-2006-04-015545. Epub 2006 Jun 1.
- Akin C, Fumo G, Yavuz AS, Lipsky PE, Neckers L, Metcalfe DD. A novel form of mastocytosis associated with a transmembrane c-kit mutation and response to imatinib. Blood. 2004 Apr 15;103(8):3222-5. doi: 10.1182/blood-2003-11-3816. Epub 2003 Dec 24.
- Hoffmann KM, Moser A, Lohse P, Winkler A, Binder B, Sovinz P, Lackner H, Schwinger W, Benesch M, Urban C. Successful treatment of progressive cutaneous mastocytosis with imatinib in a 2-year-old boy carrying a somatic KIT mutation. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1655-7. doi: 10.1182/blood-2008-03-147785. Epub 2008 Jun 20.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças de pele
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias de Tecidos Conjuntivos e Moles
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Hipersensibilidade
- Neoplasias do Tecido Conjuntivo
- Doenças do Complexo Imunológico
- Mastocitose
- Mastocitose Sistêmica
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Inibidores de proteína quinase
- Mesilato de Imatinibe
Outros números de identificação do estudo
- EudraCT 2010-019189-94
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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