Gansikloviiri/valgansikloviiri CMV-reaktivaation ehkäisyyn akuutissa keuhkovauriossa ja hengitysvajauksessa (GRAIL)

Vakavasta sepsiksestä ja traumasta johtuvat kriittiset sairaudet ovat merkittäviä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syitä ja huomattava taloudellinen taakka Yhdysvalloissa ja maailmanlaajuisesti. Kliinisen hoidon edistymisestä huolimatta potilaat, joilla on sepsis ja traumaan liittyvä hengitysvajaus, edustavat tiettyä väestöryhmää, jolla on paljon haittavaikutuksia. Hengitysvajauksen etiologia potilailla, joilla on vaikea sepsis ja trauma, on monitekijäinen, mutta akuutti keuhkovaurio (ALI) on yksi tärkeimmistä syistä, ja se liittyy pitkittyneisiin teho-osasto- ja sairaalajaksoihin, kuolleisuuteen ja pitkäaikaisiin seurauksiin. Yleisen tukihoidon lisäksi muutamien erityisten toimenpiteiden kuin keuhkoja suojaavan ventilaation on osoitettu parantavan tuloksia tällaisilla potilailla. Uusia lähestymistapoja patogeneesin ymmärtämiseen ja parempien hoitojen kehittämiseen tarvitaan kiireesti.

Acute Lung Injury (ALI) on oireyhtymä, joka koostuu akuutista hypokseemisesta hengitysvajauksesta, johon liittyy molemminpuolisia keuhkoinfiltraatteja ja joka liittyy sekä keuhkoihin että muihin riskitekijöihin (esim. sepsis, trauma) eikä se johdu ensisijaisesti vasemman eteisen verenpaineesta. Vaikka ALI on erotettu vakavammasta alatyypistä (kutsutaan nimellä akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), patogeneesi, riskitekijät ja tulokset näyttävät olevan samankaltaisia, ja tämän protokollan tarkoituksia varten termi akuutti keuhkovaurio [ALI ] käytetään kattamaan molemmat kokonaisuudet. Hyväksytyt ALI:n konsensusmääritelmät on otettu käyttöön, ja niitä käytetään nyt laajalti ALI:n laboratorio- ja kliinisissä tutkimuksissa. Akuutti keuhkovaurio (ALI) määritellään seuraavasti:

• PaO2/FiO2 <300
• Kahdenväliset keuhkoinfiltraatit rintakehän röntgenkuvauksessa
• Keuhkokapillaarin kiilapaine <18 mmHg tai ei kliinisiä todisteita kohonneesta vasemman eteisen paineesta. Vaikka monia ALI:n riskitekijöitä on kuvattu, ne aiheuttavat suurimman osan tapauksista: sepsis, keuhkokuume, trauma ja aspiraatio. On hyvin todettu, että vakava trauma tunnustetaan ALI:n aiheuttajaksi. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että akuutin keuhkovaurion (ALI) ilmaantuvuus on paljon suurempi kuin aiemmin on luultu, ja arvioitu ikäkorjattu ilmaantuvuus on 86 tapausta 100 000 henkilöä kohden vuodessa, mikä johtaa noin 190 000 tapaukseen vuodessa Yhdysvalloissa. ALI:n vaikutus kliiniseen ja terveydenhuoltojärjestelmään on huomattava: arviolta 2 154 000 tehohoitopäivää, 3 622 000 sairaalapäivää ja 75 000 kuolemaa vuonna 2000, ja sen odotetaan kasvavan merkittävästi ikääntymisen ja ikääntymisen vuoksi. väestö. Vaikka teho-osastohoidon yleiset parannukset viimeisen 2 vuosikymmenen aikana ovat johtaneet tiettyjen ALI:hen liittyvien riskitekijöiden (trauma, aspiraatio) aiheuttamaan alhaisempaan kuolleisuuteen, yleisimmät ALI:n, sepsiksen ja keuhkokuumeen syyt liittyvät edelleen korkeaan kuolleisuuteen. ~25-35 %. ALI:n kuolleisuus johtuu useimmiten sekundaarisista infektioista/sepsisestä ja monielinjärjestelmän vajaatoiminnasta eikä hypoksemiasta johtuvasta primaarisesta hengitysvajauksesta, mikä korostaa ALI:n systeemistä luonnetta. Jopa ensimmäisten ALI:n eloonjääneiden keskuudessa huomattava keuhkojen ja ei-keuhkojen toiminnallinen vajaatoiminta säilyy kuukausista vuosiin. Erityisesti osa niistä, jotka selviävät ensimmäisestä loukkaantumisesta, on vaarassa joutua pitkäkestoiseen mekaaniseen ventilaatioon ja ICU-/sairaalahoitoon, ja riskitekijät ovat edelleen huonosti määriteltyjä. On oletettu, että "2. osuma" voi altistaa tietyt potilaat suuremmalle sairastumiselle tässä tilanteessa. Huolimatta intensiivisestä perus- ja kliinisestä tutkimuksesta, vain yksi interventio (alhainen hengitystilavuus ["keuhkoja suojaava"] ventilaatio) hyväksytään yleisesti vähentämään kuolleisuutta ALI:ssa, kun taas useat muut strategiat eivät ole onnistuneet parantamaan eloonjäämistä varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa tai lopullista tehoa. koettelemuksia. Näin ollen, kun otetaan huomioon ALI:n korkea esiintyvyys ja jatkuva merkittävä kliininen vaikutus yleislääketieteellisen/intensiivisen hoidon parannuksista huolimatta sekä rajalliset todistetut vaihtoehdot kuin keuhkoja suojaava ventilaatio, uudet lähestymistavat patofysiologian ymmärtämiseen ja uusien interventiokohteiden tunnistamiseen ALI:ssa ovat korkeat. etusijalla.

Liian voimakas, jatkuva ja säätelemätön keuhko- ja systeeminen tulehdus on noussut johtavaksi hypoteesiksi ALI:n ja sen komplikaatioiden patogeneesille, mutta siihen vaikuttavat tekijät ja mekanismit ovat epätäydellisesti määriteltyjä. Useat huolellisesti tehdyt prospektiiviset ihmistutkimukset ovat osoittaneet yhteyden spesifisten tulehduksellisten biomarkkerien välillä veressä ja BALF:ssa (sekä alkutasot alkaessa että muutokset ajan myötä) ja tärkeiden kliinisten tulosten välillä ALI:ssa. [Eläinmallit ovat myös osoittaneet yhteyden tulehduksellisten sytokiinien ja ei-keuhkoelinten vaurioiden ja toimintahäiriöiden välillä] Lisäksi yksi tärkeimmistä interventioista (pienen hengityksen tilavuuden ["keuhkoja suojaava"] ventilaatio), jonka on osoitettu vähentävän ALI:n kuolleisuutta, liittyy tulehduksellisten sytokiinien (IL-6, IL-8) väheneminen veressä ja bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä [BALF].

Sytomegalovirus (CMV) on kaikkialla maailmassa esiintyvä virus ihmisillä, ja se on yhdistetty haitallisiin kliinisiin tuloksiin, kuten mekaanisen ventilaation pidentymiseen, oleskelun pitenemiseen ja kuolleisuuteen useissa kriittisesti sairailla, ilmeisen immunokompetenteilla seropositiivisilla aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

Sytomegalovirus (CMV) on ihmisen herpesvirus, jonka tiedetään infektoivan yli 50–90 % yhdysvaltalaisista aikuisista, ja sen tiedetään olevan merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy immuunipuutteisilla potilailla. CMV-infektio voidaan saada useilla tavoilla, mukaan lukien: äidiltä lapselle (in utero, rintamaito), tartunnan saaneilla kehon nesteillä (sylki, sukuelinten eritteet), verensiirrolla tai elinsiirrolla. CMV-infektion esiintyvyys lisääntyy iän myötä koko elämän ajan siten, että 90-vuotiaana noin 90 % ihmisistä on saanut CMV-infektion. Immunokompetenteilla henkilöillä minkä tahansa edellä mainitun reitin kautta tapahtuneen primaarisen infektion jälkeen immuunijärjestelmä kontrolloi CMV:tä ja se saa aikaan latenssin ("lepotilan") useissa elimissä/solutyypeissä isännän elinkaaren ajan. Erityisesti keuhkot edustavat yhtä suurimmista piilevän CMV:n varastoista seropositiivisissa isännissä, ja se voi selittää taipumusta CMV:hen liittyvään keuhkosairauteen alttiissa isännissä. Immunosuppression aikoina (tai spesifisten ärsykkeiden, kuten TNF-α:n, LPS:n tai katekoliamiinien seurauksena, jotka yleensä liittyvät kriittiseen sairauteen ja sepsikseen [CMV voi aktivoitua uudelleen latenssista (ensisijaisesti keuhkoissa) tuottaakseen aktiivisen infektion (viruksen replikaatio). ). Henkilöillä, joilla on heikentynyt soluimmuniteetti, uudelleenaktivaatio voi edetä korkea-asteen CMV-replikaatioon ja johtaa yleensä kudosvaurioon ja kliinisesti ilmeiseen sairauteen, kuten CMV-keuhkokuumeeseen. Alemman asteen CMV-uudelleenaktivaatio, joka on muuten kliinisesti hiljainen ("subkliininen"), voidaan havaita myös ilmeisesti immunokompetenteilla henkilöillä, joilla on kriittinen sairaus, käyttämällä herkkiä tekniikoita, kuten PCR:ää. Lisäksi jopa vähäinen, muuten oireeton subkliininen CMV-reaktivaatio voi tuottaa merkittäviä biologisia vaikutuksia sekä in vitro että in vivo, kuten tulehdusta, fibroosia ja immunosuppressiota. Jokainen näistä subkliinisen CMV-infektion biologisista vaikutuksista on joko aiemmin osoitettu (tulehdus, fibroosi) tai se voi teoriassa olla tärkeä (immunosuppressio) sepsikseen liittyvässä ALI:ssa ja sen komplikaatioissa. Näiden CMV:n biologisten vaikutusten on osoitettu esiintyvän erilaisten välittäjien ja muiden epäsuorien keinojen kautta [Tärkeää on, että useisiin tärkeisiin CMV:hen liittyviin haitallisiin kliinisiin tuloksiin elinsiirtopopulaatioissa [allograftin hylkiminen, sekundaariset infektiot] ei välttämättä liity ilmeistä CMV-sairautta ja ne voivat olla vain havaitaan suhteellisen herkillä viruksen havaitsemiskeinoilla, kuten PCR:llä.

CMV:n uudelleenaktivoituminen ilmeisesti immunokompetenteilla potilailla, joilla on kriittinen sairaus useista syistä johtuen, on dokumentoitu useissa aikaisemmissa tutkimuksissa, joissa on käytetty erilaisia ​​virologisia tekniikoita. CMV:n uudelleenaktivoitumisen spesifiset latenssista johtuvat laukaisevat tekijät on tunnistettu ja niiden tiedetään lisääntyvän potilailla, joilla on sepsis ja akuutti keuhkovaurio [Saksalainen prospektiivinen tutkimus intuboiduilla sepsispotilailla raportoi yli 60 % CMV-DNA:n havaitsemisesta henkitorven aspiraateissa.

Sepsiksessä tapahtuvan CMV-reaktivaation lisäksi CMV:n uudelleenaktivoituminen on osoitettu erityisesti akuutin keuhkovaurion saaneiden potilaiden keuhkoissa ja veressä.

Retrospektiivinen testaus näytteitä, jotka on kerätty prospektiivisessa havainnoivassa kohorttitutkimuksessa potilaista, joilla on riski saada ARDS, CMV-reaktivaatio (esim. CMV-DNA PCR:llä) havaittiin BALF:sta ja/tai plasmasta 2/5:llä [40 %] potilaista, joille kehittyi ARDS, peräkkäisissä näytteissä 7/20 [35 %] ARDS-potilaasta, mutta ei riskipotilailla, jotka ei kehittänyt ARDS:ää (0/5) [Limaye 2009 julkaisematon data]. Erillisessä tutkimuksessa CMV-reaktivaatio arvioitiin takautuvasti PCR:llä BALF:ssa 88 koehenkilöstä, jotka otettiin mukaan satunnaistettuun kalaöljytutkimukseen ALI:n hoitoon. Seropositiivisuus lähtötilanteessa (ts. näyttöä piilevästä CMV-infektiosta) kohortissa oli 65 % (samanlainen kuin aikaisemmat ikään liittyvät arviot) ja CMV-uudelleenaktivaatio (ts. CMV-DNA PCR:llä) havaittiin BALF:ssa 12/57 [21 %] potilaalla [Limayen julkaisemattomat tiedot 2009].

Useat todisteet ovat yhdistäneet CMV-reaktivaation haitallisiin kliinisiin tuloksiin kriittistä sairautta sairastavilla aikuisilla, joilla ei ole immuunivastetta. Äskettäisessä meta-analyysissä CMV-uudelleenaktivoituminen (verrattuna ei-aktivoitumiseen) liittyi kaksinkertaiseen lisääntyneeseen kuolleisuuteen tehohoitopotilailla.

Kuolleisuuden lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet vahvan ja riippumattoman yhteyden CMV-reaktivaation ja lisääntyneen sairaala- ja tehoosaston oleskelun keston ja koneellisen ventilaation keston välillä.