Ганцикловир/валганцикловир для профилактики реактивации ЦМВ при остром повреждении легких и дыхательной недостаточности (GRAIL)

Критические состояния из-за тяжелого сепсиса и травм являются основными причинами заболеваемости и смертности, а также значительным экономическим бременем в Соединенных Штатах и ​​во всем мире. Несмотря на достижения в клинической помощи, пациенты с сепсисом и дыхательной недостаточностью, связанной с травмой, представляют собой особую популяцию с высокой частотой неблагоприятных исходов. Этиология дыхательной недостаточности у пациентов с тяжелым сепсисом и травмой является многофакторной, но острое повреждение легких (ОПЛ) является одной из ведущих причин и связано с длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии и госпитализации, смертностью и отдаленными последствиями. Помимо общей поддерживающей терапии, было показано, что несколько конкретных вмешательств, кроме защитной вентиляции легких, улучшают исходы у таких пациентов. Срочно необходимы новые подходы к пониманию патогенеза и разработке более эффективных методов лечения.

Острое повреждение легких (ALI) представляет собой синдром, состоящий из острой гипоксической дыхательной недостаточности с двусторонними легочными инфильтратами, который связан как с легочными, так и с нелегочными факторами риска (например, сепсис, травма) и это не связано в первую очередь с гипертензией левого предсердия. Несмотря на то, что было проведено различие между ОПЛ и более тяжелым подтипом (называемым острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), патогенез, факторы риска и исходы, по-видимому, аналогичны, и для целей данного протокола термин «острое повреждение легких» [ОПЛ ] будет использоваться для охвата обоих объектов. Были введены общепринятые определения ОЛИ, которые в настоящее время широко используются для лабораторных и клинических исследований ОЛИ. Острое повреждение легких (ALI) определяется как:

• РаО2/FiО2 <300
• Двусторонние легочные инфильтраты на рентгенограмме грудной клетки
• Давление заклинивания в легочных капиллярах <18 мм рт. ст. или отсутствие клинических признаков повышенного давления в левом предсердии Несмотря на то, что описан широкий спектр факторов риска ОПЛ, те, которые составляют большинство случаев, включают сепсис, пневмонию, травму и аспирацию. Хорошо известно, что тяжелая травма считается провоцирующей причиной ОПЛ. Недавние исследования показали, что заболеваемость острым повреждением легких (ALI) намного выше, чем считалось ранее, с расчетной заболеваемостью с поправкой на возраст 86 на 100 000 человек в год, что приводит к примерно 190 000 случаев ежегодно в США. Влияние ОПЛ на клиническую систему и систему здравоохранения является существенным: по оценкам, в 2000 г. было отработано 2 154 000 дней в отделениях интенсивной терапии (ОИТ), 3 622 000 дней пребывания в стационаре и 75 000 смертей; Население. Хотя общие улучшения в отделении интенсивной терапии за последние 2 десятилетия привели к тенденции к снижению смертности из-за определенных факторов риска, связанных с ОЛИ (травма, аспирация), наиболее частые причины ОЛИ, сепсис и пневмония, по-прежнему связаны с высокими показателями смертности. ~25-35%. Смертность при ОПЛ чаще всего связана с вторичными инфекциями/сепсисом и полиорганной недостаточностью, а не с первичной дыхательной недостаточностью из-за гипоксемии, что подчеркивает системный характер ОПЛ. Даже среди первично выживших после ОПЛ значительные легочные и нелегочные функциональные нарушения сохраняются в течение месяцев или лет. В частности, часть тех, кто пережил первоначальный инсульт, подвержены риску длительной искусственной вентиляции легких и пребывания в отделении интенсивной терапии/больнице, а факторы риска остаются плохо определенными. Было высказано предположение, что «второй удар» может предрасполагать некоторых пациентов к большей заболеваемости в этих условиях. Несмотря на интенсивные базовые и клинические исследования, только одно вмешательство (вентиляция с низким дыхательным объемом [«защита легких»]) общепринято для снижения смертности при ОПЛ, в то время как множество других стратегий не смогли улучшить выживаемость ни в ранних клинических исследованиях, ни в окончательной эффективности. испытания. Таким образом, учитывая высокую заболеваемость и продолжающееся существенное клиническое воздействие ОПЛ, несмотря на улучшение общей медицинской помощи в отделении интенсивной терапии, а также ограниченность проверенных вариантов, отличных от защитной вентиляции легких, новые подходы к пониманию патофизиологии и выявлению новых целей для вмешательства при ОПЛ представляют собой высокий риск. приоритет.

Чрезмерно интенсивное, персистирующее и нерегулируемое легочное и системное воспаление стало ведущей гипотезой патогенеза ОПЛ и его осложнений, но сопутствующие факторы и механизмы не полностью определены. Несколько тщательно проведенных проспективных исследований на людях показали связь между специфическими воспалительными биомаркерами в крови и ЖБАЛ (как начальными уровнями в начале, так и изменениями с течением времени) и важными клиническими исходами при ОПЛ. [Модели на животных также продемонстрировали связь между воспалительными цитокинами и повреждением и дисфункцией нелегочных органов]. со снижением воспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) в крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа [БАЛ].

Цитомегаловирус (ЦМВ) является повсеместно распространенным вирусом среди людей во всем мире и связан с неблагоприятными клиническими исходами, включая продление искусственной вентиляции легких, увеличение продолжительности пребывания в стационаре и смертность в многочисленных исследованиях тяжелобольных, явно иммунокомпетентных, серопозитивных взрослых.

Цитомегаловирус (ЦМВ) представляет собой вирус герпеса человека, который, как известно, поражает более 50-90% взрослого населения США и, как известно, является основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с ослабленным иммунитетом. ЦМВ-инфекция может передаваться несколькими путями, в том числе: от матери к ребенку (внутриутробно, с грудным молоком), инфицированными биологическими жидкостями (слюна, выделения половых органов), переливанием крови или трансплантацией органов. Распространенность ЦМВ-инфекции увеличивается с возрастом на протяжении всей жизни, так что к 90 годам примерно 90% людей приобретают ЦМВ-инфекцию. У иммунокомпетентных лиц после первичной инфекции любым из путей, указанных выше, ЦМВ контролируется иммунной системой и устанавливает латентный период («спящий режим») во многих органах/типах клеток на всю жизнь хозяина. В частности, легкие представляют собой один из крупнейших резервуаров латентного ЦМВ у серопозитивных хозяев и могут объяснить склонность к ЦМВ-ассоциированному легочному заболеванию у предрасположенных хозяев. В периоды иммуносупрессии (или в результате специфических стимулов, таких как TNF-α, LPS или катехоламины, которые обычно связаны с критическими заболеваниями и сепсисом [CMV может повторно активироваться из латентного состояния (предпочтительно в легких) с образованием активной инфекции (репликация вируса). ). У лиц с нарушенным клеточным иммунитетом реактивация может прогрессировать до репликации ЦМВ высокой степени и обычно приводит к повреждению тканей и клинически очевидным заболеваниям, таким как ЦМВ-пневмония. Реактивация ЦМВ более низкой степени, которая в остальном клинически бессимптомна («субклиническая»), также может быть обнаружена у явно иммунокомпетентных лиц с критическим заболеванием с использованием чувствительных методов, таких как ПЦР. Кроме того, даже низкоуровневая, в противном случае бессимптомная субклиническая реактивация ЦМВ может вызывать значительные биологические эффекты как in vitro, так и in vivo, такие как воспаление, фиброз и иммуносупрессия. Каждый из этих биологических эффектов субклинической ЦМВ-инфекции либо был продемонстрирован ранее (воспаление, фиброз), либо теоретически может иметь важное значение (иммуносупрессия) при сепсис-ассоциированном ОПЛ и его осложнениях. Было показано, что эти биологические эффекты ЦМВ проявляются через различные медиаторы и другие косвенные средства [Важно, что некоторые важные неблагоприятные клинические исходы, связанные с ЦМВ, в популяциях трансплантатов [отторжение аллотрансплантата, вторичные инфекции] не обязательно сопровождаются явным заболеванием ЦМВ и могут быть только обнаруживаются с помощью относительно чувствительных средств обнаружения вирусов, таких как ПЦР.

Реактивация ЦМВ у иммунокомпетентных пациентов с критическим заболеванием по широкому кругу причин была задокументирована во многих предыдущих исследованиях с использованием различных вирусологических методов. Были идентифицированы специфические триггеры для реактивации ЦМВ из латентного периода, и известно, что они повышены у пациентов с сепсисом и острым повреждением легких [Проспективное исследование интубированных пациентов с сепсисом в Германии показало более чем 60% уровень обнаружения ДНК ЦМВ в аспиратах трахеи.

В дополнение к реактивации ЦМВ при сепсисе реактивация ЦМВ также была продемонстрирована, в частности, в легких и крови пациентов с острым повреждением легких.

Ретроспективное тестирование образцов, собранных в рамках проспективного обсервационного когортного исследования пациентов с риском развития ОРДС, реактивации ЦМВ (т. ДНК ЦМВ методом ПЦР) была обнаружена в ЖБАЛ и/или плазме 2/5 [40%] лиц, у которых развился ОРДС, в последовательных образцах от 7/20 [35%] пациентов с ОРДС, но не у пациентов группы риска, а у не развился ОРДС (0/5) [Limaye 2009, неопубликованные данные]. В отдельном исследовании реактивация ЦМВ ретроспективно оценивалась с помощью ПЦР в ЖБАЛ 88 субъектов, включенных в рандомизированное исследование рыбьего жира для лечения ОПЛ. Серопозитивность на исходном уровне (т. доказательства латентной ЦМВ-инфекции) в когорте составили 65% (аналогично предыдущим возрастным оценкам), а реактивация ЦМВ (т. ДНК ЦМВ методом ПЦР была обнаружена в ЖБАЛ у 12 из 57 [21%] пациентов [Limaye, неопубликованные данные, 2009].

Несколько линий доказательств связывают реактивацию ЦМВ с неблагоприятными клиническими исходами у взрослых без иммуносупрессии в критическом состоянии. В недавнем мета-анализе реактивация ЦМВ (по сравнению с отсутствием реактивации) была связана с двукратным увеличением вероятности смертности у пациентов в ОИТ.

В дополнение к смертности недавние исследования продемонстрировали сильную и независимую связь между реактивацией ЦМВ и увеличением продолжительности пребывания в больнице и отделении интенсивной терапии и продолжительностью искусственной вентиляции легких.