Ganciclovir/Valganciclovir per la prevenzione della riattivazione del CMV nella lesione acuta del polmone e nell'insufficienza respiratoria (GRAIL)

Le malattie critiche dovute a sepsi e traumi gravi sono le principali cause di morbilità e mortalità e un notevole onere economico negli Stati Uniti e nel mondo. Nonostante i progressi nella cura clinica, i pazienti con sepsi e insufficienza respiratoria associata a traumi rappresentano popolazioni specifiche con alti tassi di esiti avversi. L'eziologia dell'insufficienza respiratoria nei pazienti con sepsi grave e trauma è multifattoriale, ma il danno polmonare acuto (ALI) è una delle cause principali ed è associato a prolungate degenze in terapia intensiva e in ospedale, mortalità e sequele a lungo termine. Oltre alle cure di supporto generali, pochi interventi specifici diversi dalla ventilazione polmonare protettiva hanno dimostrato di migliorare i risultati in tali pazienti. Sono urgentemente necessari nuovi approcci per comprendere la patogenesi e sviluppare terapie migliori.

La lesione polmonare acuta (ALI) è una sindrome caratterizzata da insufficienza respiratoria ipossiemica acuta con infiltrati polmonari bilaterali associata a fattori di rischio sia polmonari che non polmonari (es. sepsi, traumi) e che non sia dovuto principalmente all'ipertensione atriale sinistra. Sebbene sia stata fatta una distinzione tra ALI e un sottotipo più grave (chiamato sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), la patogenesi, i fattori di rischio e gli esiti sembrano essere simili e, ai fini di questo protocollo, il termine danno polmonare acuto [ALI ] verrà utilizzato per comprendere entrambe le entità. Sono state introdotte definizioni di consenso accettate di ALI e sono ora ampiamente utilizzate per le indagini cliniche e di laboratorio sull'ALI. La lesione polmonare acuta (ALI) è definita come:

• PaO2/FiO2 <300
• Infiltrati polmonari bilaterali alla radiografia del torace
• Pressione di incuneamento capillare polmonare <18 mmHg o nessuna evidenza clinica di aumento della pressione atriale sinistra Sebbene sia stata descritta un'ampia gamma di fattori di rischio per ALI, quelli che rappresentano la maggior parte dei casi includono: sepsi, polmonite, trauma e aspirazione. È ben noto che il trauma grave è riconosciuto come causa scatenante dell'ALI. Studi recenti hanno dimostrato che l'incidenza di danno polmonare acuto (ALI) è molto più alta di quanto si pensasse in precedenza, con un'incidenza stimata aggiustata per l'età di 86 per 100.000 persone all'anno, con una stima di circa 190.000 casi all'anno negli Stati Uniti. L'impatto clinico e sanitario dell'ALI è sostanziale, con una stima di 2.154.000 giorni di unità di terapia intensiva (ICU), 3.622.000 giorni di ospedale e 75.000 decessi nel 2000, e si prevede che cresca in modo significativo data la marcata incidenza correlata all'età e l'invecchiamento popolazione. Sebbene i miglioramenti generali nell'assistenza in terapia intensiva negli ultimi 2 decenni abbiano portato a una tendenza verso una minore mortalità a causa di alcuni fattori di rischio associati all'ALI (trauma, aspirazione), le cause più comuni di ALI, sepsi e polmonite, rimangono associate a tassi di mortalità elevati di ~25-35%. La mortalità nell'ALI è più comunemente dovuta a infezioni secondarie/sepsi e insufficienza del sistema multiorgano piuttosto che a insufficienza respiratoria primaria dovuta all'ipossiemia, evidenziando la natura sistemica dell'ALI. Anche tra i primi sopravvissuti all'ALI, una sostanziale compromissione funzionale polmonare e non polmonare permane per mesi o anni. Nello specifico, una percentuale di coloro che sopravvivono all'insulto iniziale è a rischio di ventilazione meccanica prolungata e degenza in terapia intensiva/ospedaliera, ei fattori di rischio rimangono poco definiti. È stato ipotizzato che un "secondo colpo" possa predisporre alcuni pazienti a una maggiore morbilità in questo contesto. Nonostante un'intensa indagine di base e clinica, è generalmente accettato un solo intervento (ventilazione a basso volume corrente ["protezione polmonare"]) per ridurre la mortalità nell'ALI, mentre molte altre strategie non sono riuscite a migliorare la sopravvivenza né nei primi studi clinici né nell'efficacia definitiva prove. Pertanto, data l'elevata incidenza e il continuo sostanziale impatto clinico dell'ALI nonostante i miglioramenti nell'assistenza medica generale/in terapia intensiva e le limitate opzioni comprovate diverse dalla ventilazione polmonare protettiva, i nuovi approcci per comprendere la patofisiologia e identificare nuovi bersagli per l'intervento nell'ALI sono molto importanti. priorità.

Un'infiammazione polmonare e sistemica eccessivamente intensa, persistente e disregolata è emersa come l'ipotesi principale per la patogenesi dell'ALI e delle sue complicanze, ma i fattori e i meccanismi che contribuiscono sono definiti in modo incompleto. Diversi studi prospettici sull'uomo condotti con cura hanno mostrato un'associazione tra specifici biomarcatori infiammatori nel sangue e BALF (sia i livelli iniziali all'esordio che i cambiamenti nel tempo) e importanti esiti clinici nell'ALI. [I modelli animali hanno anche dimostrato un'associazione tra citochine infiammatorie e lesioni e disfunzioni d'organo non polmonari] Inoltre, uno degli interventi più importanti (ventilazione a basso volume corrente ["protezione polmonare"]) dimostrato di ridurre la mortalità nell'ALI è associato con riduzioni delle citochine infiammatorie (IL-6, IL-8) nel sangue e nel fluido di lavaggio broncoalveolare [BALF].

Il citomegalovirus (CMV) è un virus ubiquitario negli esseri umani in tutto il mondo ed è stato collegato a esiti clinici avversi tra cui il prolungamento della ventilazione meccanica, l'aumento della durata della degenza e la mortalità in molteplici studi su adulti sieropositivi in ​​condizioni critiche, apparentemente immunocompetenti.

Il citomegalovirus (CMV) è un virus dell'herpes umano noto per infettare più del 50-90% degli adulti statunitensi ed è noto per essere una delle principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti immunocompromessi. L'infezione da CMV può essere acquisita attraverso molteplici mezzi, tra cui: madre-figlio (in utero, latte materno), fluidi corporei infetti (saliva, secrezioni genitali), trasfusioni di sangue o trapianto di organi. La prevalenza dell'infezione da CMV aumenta con l'età per tutta la vita in modo tale che entro i 90 anni, circa il 90% delle persone avrà acquisito l'infezione da CMV. Nelle persone immunocompetenti, in seguito all'infezione primaria attraverso una qualsiasi delle vie sopra indicate, il CMV è controllato dal sistema immunitario e stabilisce una latenza ("dormienza") in più organi/tipi cellulari per tutta la vita dell'ospite. In particolare, il polmone rappresenta uno dei maggiori serbatoi di CMV latente in ospiti sieropositivi e può spiegare la propensione alla malattia polmonare associata a CMV in ospiti predisposti. Durante i periodi di immunosoppressione (o come risultato di stimoli specifici come TNF-α, LPS o catecolamine che sono comunemente associati a malattia critica e sepsi [il CMV può riattivarsi dalla latenza (preferibilmente nel polmone) per produrre un'infezione attiva (replicazione virale ). Nelle persone con immunità cellulare compromessa, la riattivazione può progredire verso la replicazione del CMV di alto grado e comunemente porta a lesioni tissutali e malattie clinicamente evidenti come la polmonite da CMV. La riattivazione del CMV di grado inferiore, altrimenti clinicamente silente ("subclinica"), può essere rilevata anche in persone apparentemente immunocompetenti con malattie critiche utilizzando tecniche sensibili come la PCR. Inoltre, anche la riattivazione subclinica di CMV di basso livello, altrimenti asintomatica, può produrre effetti biologici significativi sia in vitro che in vivo, come infiammazione, fibrosi e immunosoppressione. Ciascuno di questi effetti biologici dell'infezione subclinica da CMV è stato precedentemente dimostrato (infiammazione, fibrosi) o potrebbe teoricamente essere importante (immunosoppressione) nell'ALI associato a sepsi e nelle sue complicanze. È stato dimostrato che questi effetti biologici del CMV si verificano attraverso vari mediatori e altri mezzi indiretti [È importante sottolineare che diversi importanti esiti clinici avversi associati al CMV nelle popolazioni trapiantate [rigetto dell'allotrapianto, infezioni secondarie] non sono necessariamente accompagnati da malattia da CMV conclamata e possono essere solo rilevati con mezzi relativamente sensibili di rilevamento dei virus come la PCR.

La riattivazione del CMV in pazienti apparentemente immunocompetenti con malattia critica dovuta a un'ampia gamma di cause è stata documentata in molteplici studi precedenti utilizzando una varietà di tecniche virologiche. I trigger specifici per la riattivazione del CMV dalla latenza sono stati identificati e sono noti per essere elevati nei pazienti con sepsi e danno polmonare acuto [Uno studio prospettico in pazienti intubati con sepsi dalla Germania ha riportato un tasso superiore al 60% di rilevamento del DNA del CMV negli aspirati tracheali.

Oltre alla riattivazione del CMV nella sepsi, la riattivazione del CMV è stata anche dimostrata specificamente nel polmone e nel sangue di pazienti con danno polmonare acuto.

Testare retrospettivamente campioni raccolti in uno studio prospettico osservazionale di coorte di pazienti a rischio di sviluppare ARDS, riattivazione di CMV (es. CMV DNA mediante PCR) è stato rilevato nel BALF e/o nel plasma di 2/5 [40%] dei soggetti che hanno sviluppato ARDS, in campioni sequenziali di 7/20 [35%] pazienti con ARDS, ma non nei pazienti a rischio ma che non ha sviluppato ARDS (0/5) [Limaye 2009 dati non pubblicati]. In uno studio separato, la riattivazione del CMV è stata valutata retrospettivamente mediante PCR nel BALF di 88 soggetti arruolati in uno studio randomizzato sull'olio di pesce per il trattamento dell'ALI. Sieropositività al basale (es. evidenza di infezione latente da CMV) nella coorte era del 65% (simile alle precedenti stime relative all'età) e la riattivazione di CMV (es. CMV DNA mediante PCR) è stato rilevato nel BALF di 12/57 [21%] pazienti [Limaye dati non pubblicati 2009].

Diverse linee di evidenza hanno collegato la riattivazione del CMV con esiti clinici avversi in adulti non immunosoppressi con malattia critica. In una recente meta-analisi, la riattivazione del CMV (rispetto alla mancata riattivazione) è stata associata a un aumento di 2 volte delle probabilità di mortalità nei pazienti in terapia intensiva.

Oltre alla mortalità, studi recenti hanno dimostrato un'associazione forte e indipendente tra la riattivazione del CMV e l'aumento della degenza ospedaliera e in terapia intensiva e della durata della ventilazione meccanica.