Ganciclovir/Valganciclovir for forebygging av CMV-reaktivering ved akutt lunge- og respirasjonssvikt (GRAIL)

Kritisk sykdom på grunn av alvorlig sepsis og traumer er viktige årsaker til sykelighet og dødelighet, og en betydelig økonomisk belastning i USA og over hele verden. Til tross for fremskritt innen klinisk behandling, representerer pasienter med sepsis og traumeassosiert respirasjonssvikt spesifikke populasjoner med høye forekomster av uønskede utfall. Etiologien til respirasjonssvikt hos pasienter med alvorlig sepsis og traumer er multifaktoriell, men akutt lungeskade (ALI) er en av de viktigste årsakene, og er assosiert med langvarig intensivavdeling og sykehusopphold, dødelighet og langsiktige følgetilstander. Bortsett fra generell støttebehandling, har få spesifikke intervensjoner andre enn lungebeskyttende ventilasjon vist seg å forbedre resultatene hos slike pasienter. Nye tilnærminger for å forstå patogenesen og utvikle bedre terapier er et presserende behov.

Akutt lungeskade (ALI) er et syndrom som består av akutt hypoksemisk respirasjonssvikt med bilaterale lungeinfiltrater som er assosiert med både pulmonale og ikke-pulmonale risikofaktorer (f. sepsis, traumer) og det skyldes ikke først og fremst venstre atriehypertensjon. Selv om det er gjort et skille mellom ALI og en mer alvorlig undertype (kalt akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS), ser patogenesen, risikofaktorene og utfallene ut til å være like, og for formålet med denne protokollen, begrepet akutt lungeskade [ALI ] vil bli brukt til å omfatte begge enhetene. Aksepterte konsensusdefinisjoner av ALI har blitt introdusert og brukes nå mye for laboratorie- og kliniske undersøkelser av ALI. Akutt lungeskade (ALI) er definert som:

• PaO2/FiO2 <300
• Bilaterale lungeinfiltrater på røntgen av thorax
• Pulmonært kapillært kiletrykk <18 mmHg eller ingen kliniske bevis på økt venstre atrietrykk Selv om et bredt spekter av risikofaktorer for ALI er beskrevet, inkluderer de som står for de fleste tilfellene: sepsis, lungebetennelse, traumer og aspirasjon. Det er godt etablert at alvorlige traumer er anerkjent som en utløsende årsak til ALI. Nyere studier har vist at forekomsten av akutt lungeskade (ALI) er mye høyere enn tidligere antatt, med en estimert aldersjustert forekomst på 86 per 100 000 personer per år, noe som resulterer i anslagsvis ~190 000 tilfeller årlig i USA. Den kliniske og helsevesenets innvirkning av ALI er betydelig, med anslagsvis 2 154 000 intensivavdelinger (ICU) dager, 3 622 000 sykehusdager og 75 000 dødsfall i 2000, og forventes å vokse betydelig gitt den markerte aldersrelaterte forekomsten og aldring befolkning. Selv om generelle forbedringer i intensivavdelingen de siste 2 tiårene har ført til en trend mot lavere dødelighet på grunn av visse ALI-assosierte risikofaktorer (traumer, aspirasjon), er de vanligste årsakene til ALI, sepsis og lungebetennelse fortsatt assosiert med høy dødelighet. på ~25-35%. Dødeligheten i ALI skyldes oftest sekundære infeksjoner/sepsis og multiorgansystemsvikt i stedet for primær respirasjonssvikt på grunn av hypoksemi, noe som fremhever den systemiske naturen til ALI. Selv blant første overlevende av ALI, gjenstår betydelig lunge- og ikke-lungefunksjonssvikt i måneder til år. Nærmere bestemt er en andel av de som overlever den første fornærmelsen utsatt for langvarig mekanisk ventilasjon og intensivavdeling/sykehusopphold, og risikofaktorene er fortsatt dårlig definert. Det har vært antatt at et "andre treff" kan disponere visse pasienter for større sykelighet i denne innstillingen. Til tross for intensiv grunnleggende og klinisk undersøkelse er bare en enkelt intervensjon (ventilasjon med lavt tidevolum ["lungebeskyttende"] ventilasjon) generelt akseptert for å redusere dødeligheten ved ALI, mens flere andre strategier ikke har klart å forbedre overlevelsen verken i tidlige kliniske studier eller definitiv effekt prøvelser. Gitt den høye forekomsten og den fortsatt betydelige kliniske effekten av ALI til tross for forbedringer i generell medisinsk/ICU-omsorg, og begrensede påviste alternativer annet enn lungebeskyttende ventilasjon, er nye tilnærminger for å forstå patofysiologien og identifisere nye mål for intervensjon i ALI en høy prioritet.

For intens, vedvarende og dysregulert lunge- og systemisk betennelse har dukket opp som den ledende hypotesen for patogenesen av ALI og dens komplikasjoner, men de medvirkende faktorene og mekanismene er ufullstendig definert. Flere nøye utførte prospektive humane studier har vist en sammenheng mellom spesifikke inflammatoriske biomarkører i blod og BALF (både de innledende nivåene ved utbruddet og endringer over tid) og viktige kliniske utfall i ALI. [Dyremodeller har også vist en assosiasjon mellom inflammatoriske cytokiner og ikke-lungeorganskade og dysfunksjon] I tillegg er en av de viktigste intervensjonene (lavt tidevolum ["lungebeskyttende"] ventilasjon) som har vist seg å redusere dødeligheten i ALI assosiert med reduksjoner i inflammatoriske cytokiner (IL-6, IL-8) i blod og bronkoalveolær skyllevæske [BALF].

Cytomegalovirus (CMV) er et allestedsnærværende virus hos mennesker over hele verden, og har vært knyttet til uønskede kliniske utfall inkludert forlengelse av mekanisk ventilasjon, økt liggetid og dødelighet i flere studier av kritisk syke, tilsynelatende immunkompetente, seropositive voksne.

Cytomegalovirus (CMV) er et humant herpesvirus som er kjent for å infisere mer enn 50-90 % av amerikanske voksne og er kjent for å være en hovedårsak til sykelighet og dødelighet hos immunkompromitterte pasienter. CMV-infeksjon kan erverves på flere måter, inkludert: mor-til-barn (in utero, morsmelk), infiserte kroppsvæsker (spytt, kjønnssekresjoner), blodoverføring eller organtransplantasjon. Prevalensen av CMV-infeksjon øker med alderen gjennom hele livet, slik at ved 90-årsalderen vil ~90 % av personene ha fått CMV-infeksjon. Hos immunkompetente personer, etter primær infeksjon ved en av rutene nevnt ovenfor, kontrolleres CMV av immunsystemet og etablerer latens ("dvale") i flere organer/celletyper for vertens liv. Spesielt representerer lungen et av de største reservoarene av latent CMV i seropositive verter, og kan forklare tilbøyeligheten til CMV-assosiert lungesykdom hos disponerte verter. I perioder med immunsuppresjon (eller som et resultat av spesifikke stimuli som TNF-α, LPS eller katekolaminer som ofte er assosiert med kritisk sykdom og sepsis [CMV kan reaktiveres fra latens (fortrinnsvis i lungen) for å produsere aktiv infeksjon (viral replikasjon) ). Hos personer med nedsatt cellulær immunitet kan reaktivering utvikle seg til høygradig CMV-replikasjon og fører vanligvis til vevsskade og klinisk tydelig sykdom som CMV-lungebetennelse. Lavere grad av CMV-reaktivering som ellers er klinisk stille ("subklinisk") kan også påvises hos tilsynelatende immunkompetente personer med kritisk sykdom ved bruk av sensitive teknikker som PCR. I tillegg kan selv lavt nivå, ellers asymptomatisk subklinisk CMV-reaktivering gi betydelige biologiske effekter både in vitro og in vivo, som betennelse, fibrose og immunsuppresjon. Hver av disse biologiske effektene av subklinisk CMV-infeksjon er enten tidligere påvist (betennelse, fibrose) eller kan teoretisk sett være viktig (immunsuppresjon) ved sepsis-assosiert ALI og dens komplikasjoner. Disse biologiske effektene av CMV har vist seg å oppstå gjennom ulike mediatorer og andre indirekte midler [Viktig, flere viktige CMV-assosierte uønskede kliniske utfall i transplantasjonspopulasjoner [allograftavstøtning, sekundære infeksjoner] er ikke nødvendigvis ledsaget av åpenbar CMV-sykdom og kan bare være oppdaget ved relativt sensitive metoder for virusdeteksjon som PCR.

Reaktivering av CMV hos tilsynelatende immunkompetente pasienter med kritisk sykdom på grunn av et bredt spekter av årsaker har blitt dokumentert i flere tidligere studier ved bruk av en rekke virologiske teknikker. De spesifikke triggerne for CMV-reaktivering fra latens er identifisert og er kjent for å være forhøyet hos pasienter med sepsis og akutt lungeskade [En prospektiv studie i intuberte pasienter med sepsis fra Tyskland rapporterte mer enn 60 % rate av CMV-DNA-deteksjon i trakeale aspirater.

I tillegg til CMV-reaktivering ved sepsis, er CMV-reaktivering også påvist spesifikt i lunge og blod hos pasienter med akutt lungeskade.

Retrospektiv testing av prøver samlet i en prospektiv observasjonskohortstudie av pasienter med risiko for å utvikle ARDS, CMV-reaktivering (dvs. CMV DNA ved PCR) ble påvist i BALF og/eller plasma hos 2/5 [40 %] av forsøkspersonene som utviklet ARDS, i sekvensielle prøver fra 7/20 [35 %] pasienter med ARDS, men ikke hos pasienter med risiko, men som utviklet ikke ARDS (0/5) [Limaye 2009 upubliserte data]. I en separat studie ble CMV-reaktivering retrospektivt vurdert ved PCR i BALF av 88 forsøkspersoner som var registrert i en randomisert studie med fiskeolje for behandling av ALI. Seropositivitet ved baseline (dvs. bevis på latent CMV-infeksjon) i kohorten var 65 % (tilsvarende tidligere aldersrelaterte estimater), og CMV-reaktivering (dvs. CMV DNA ved PCR) ble påvist i BALF av 12/57 [21 %] pasienter [Limaye upubliserte data 2009].

Flere bevis har koblet CMV-reaktivering med uønskede kliniske utfall hos ikke-immunsupprimerte voksne med kritisk sykdom. I en fersk metaanalyse var CMV-reaktivering (sammenlignet med ingen reaktivering) assosiert med en 2 ganger økt sjanse for dødelighet hos ICU-pasienter.

I tillegg til dødelighet har nyere studier vist en sterk og uavhengig sammenheng mellom CMV-reaktivering og økt liggetid på sykehus og intensivavdeling og varighet av mekanisk ventilasjon.