Ganciclovir/Valganciclovir para Prevenção da Reativação do CMV em Lesões Agudas do Pulmão e Insuficiência Respiratória (GRAIL)

Doença crítica devido a sepse grave e trauma são as principais causas de morbidade e mortalidade e um fardo econômico substancial nos Estados Unidos e no mundo. Apesar dos avanços no atendimento clínico, pacientes com sepse e insuficiência respiratória associada ao trauma representam populações específicas com altas taxas de resultados adversos. A etiologia da insuficiência respiratória em pacientes com sepse grave e trauma é multifatorial, mas a lesão pulmonar aguda (LPA) é uma das principais causas e está associada a internações prolongadas em UTI e hospitais, mortalidade e sequelas em longo prazo. Além dos cuidados gerais de suporte, poucas intervenções específicas além da ventilação protetora pulmonar demonstraram melhorar os resultados nesses pacientes. Novas abordagens para entender a patogênese e desenvolver melhores terapias são urgentemente necessárias.

A Lesão Pulmonar Aguda (ALI) é uma síndrome que consiste em insuficiência respiratória hipoxêmica aguda com infiltrados pulmonares bilaterais associados a fatores de risco pulmonares e não pulmonares (p. sepse, trauma) e isso não se deve principalmente à hipertensão atrial esquerda. Embora tenha sido feita uma distinção entre ALI e um subtipo mais grave (denominado síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), a patogênese, os fatores de risco e os resultados parecem ser semelhantes e, para os fins deste protocolo, o termo lesão pulmonar aguda [ALI ] será usado para abranger ambas as entidades. As definições de consenso aceitas de ALI foram introduzidas e agora são amplamente utilizadas para investigações laboratoriais e clínicas de ALI. A Lesão Pulmonar Aguda (LPA) é definida como:

• PaO2/FiO2 <300
• Infiltrados pulmonares bilaterais na radiografia de tórax
• Pressão capilar pulmonar <18mmHg ou nenhuma evidência clínica de aumento da pressão atrial esquerda Embora uma ampla gama de fatores de risco para LPA tenha sido descrita, aqueles que respondem pela maioria dos casos incluem: sepse, pneumonia, trauma e aspiração. Está bem estabelecido que o trauma grave é reconhecido como uma causa precipitante de ALI. Estudos recentes demonstraram que a incidência de lesão pulmonar aguda (ALI) é muito maior do que se pensava anteriormente, com uma incidência ajustada por idade estimada de 86 por 100.000 pessoas por ano, resultando em aproximadamente 190.000 casos anualmente nos EUA. O impacto clínico e do sistema de saúde da LPA é substancial, com uma estimativa de 2.154.000 dias de unidade de terapia intensiva (UTI), 3.622.000 dias de internação e 75.000 mortes em 2000, e espera-se que cresça significativamente devido à acentuada incidência relacionada à idade e ao envelhecimento população. Embora as melhorias gerais nos cuidados de UTI nas últimas 2 décadas tenham levado a uma tendência de menor mortalidade devido a certos fatores de risco associados à ALI (trauma, aspiração), as causas mais comuns de ALI, sepse e pneumonia, permanecem associadas a altas taxas de mortalidade de ~25-35%. A mortalidade em ALI é mais comumente devido a infecções secundárias/sepse e falência multiorgânica do que a insuficiência respiratória primária devido a hipoxemia, destacando a natureza sistêmica da ALI. Mesmo entre os sobreviventes iniciais de ALI, o comprometimento funcional pulmonar e não pulmonar substancial permanece por meses a anos. Especificamente, uma proporção daqueles que sobrevivem ao insulto inicial corre o risco de ventilação mecânica prolongada e permanência na UTI/hospital, e os fatores de risco permanecem mal definidos. Foi levantada a hipótese de que um "2º hit" pode predispor certos pacientes a maior morbidade nesse cenário. Apesar da investigação básica e clínica intensiva, apenas uma única intervenção (ventilação com baixo volume corrente ["protetor pulmonar"]) é geralmente aceita para diminuir a mortalidade na LPA, enquanto várias outras estratégias falharam em melhorar a sobrevida nos estudos clínicos iniciais ou na eficácia definitiva ensaios. Assim, dada a alta incidência e o impacto clínico substancial contínuo da LPA, apesar das melhorias nos cuidados médicos gerais/UTI e das limitadas opções comprovadas além da ventilação protetora pulmonar, novas abordagens para entender a fisiopatologia e identificar novos alvos para intervenção na LPA são uma alta prioridade.

A inflamação pulmonar e sistêmica excessivamente intensa, persistente e desregulada surgiu como a principal hipótese para a patogênese da LPA e suas complicações, mas os fatores e mecanismos contribuintes não estão totalmente definidos. Vários estudos prospectivos em humanos cuidadosamente conduzidos mostraram uma associação entre biomarcadores inflamatórios específicos no sangue e BALF (ambos os níveis iniciais no início e mudanças ao longo do tempo) e importantes resultados clínicos em ALI. [Modelos animais também demonstraram uma associação entre citocinas inflamatórias e lesão e disfunção de órgãos não pulmonares] Além disso, uma das intervenções mais importantes (ventilação com baixo volume corrente [protetora do pulmão]) que demonstrou diminuir a mortalidade na LPA está associada com reduções nas citocinas inflamatórias (IL-6, IL-8) no sangue e fluido de lavagem broncoalveolar [BALF].

O citomegalovírus (CMV) é um vírus onipresente em humanos em todo o mundo e tem sido associado a resultados clínicos adversos, incluindo prolongamento da ventilação mecânica, aumento do tempo de internação e mortalidade em vários estudos de adultos soropositivos, aparentemente imunocompetentes e gravemente doentes.

O citomegalovírus (CMV) é um vírus do herpes humano conhecido por infectar mais de 50-90% dos adultos nos EUA e é conhecido por ser uma das principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes imunocomprometidos. A infecção por CMV pode ser adquirida por vários meios, incluindo: mãe para filho (no útero, leite materno), fluidos corporais infectados (saliva, secreções genitais), transfusão de sangue ou transplante de órgãos. A prevalência da infecção por CMV aumenta com a idade ao longo da vida, de modo que, aos 90 anos, aproximadamente 90% das pessoas terão adquirido a infecção por CMV. Em pessoas imunocompetentes, após infecção primária por qualquer uma das vias mencionadas acima, o CMV é controlado pelo sistema imunológico e estabelece latência ("dormência") em múltiplos órgãos/tipos de células durante a vida do hospedeiro. Em particular, o pulmão representa um dos maiores reservatórios de CMV latente em hospedeiros soropositivos e pode explicar a propensão para doença pulmonar associada a CMV em hospedeiros predispostos. Durante períodos de imunossupressão (ou como resultado de estímulos específicos como TNF-α, LPS ou catecolaminas que são comumente associados a doenças críticas e sepse [o CMV pode se reativar da latência (preferencialmente no pulmão) para produzir infecção ativa (replicação viral ). Em pessoas com imunidade celular prejudicada, a reativação pode progredir para replicação de CMV de alto grau e comumente leva a lesão tecidual e doença clinicamente evidente, como pneumonia por CMV. A reativação de CMV de baixo grau que é clinicamente silenciosa ("subclínica") também pode ser detectada em pessoas aparentemente imunocompetentes com doença crítica usando técnicas sensíveis, como PCR. Além disso, mesmo a reativação subclínica do CMV de baixo nível, caso contrário, assintomática, pode produzir efeitos biológicos significativos in vitro e in vivo, como inflamação, fibrose e imunossupressão. Cada um desses efeitos biológicos da infecção subclínica por CMV foi previamente demonstrado (inflamação, fibrose) ou teoricamente pode ser importante (imunossupressão) na LPA associada à sepse e suas complicações. Foi demonstrado que esses efeitos biológicos do CMV ocorrem por meio de vários mediadores e outros meios indiretos [É importante ressaltar que vários resultados clínicos adversos importantes associados ao CMV em populações transplantadas [rejeição de aloenxertos, infecções secundárias] não são necessariamente acompanhados por doença CMV evidente e só podem ser detectado por meios relativamente sensíveis de detecção de vírus, como PCR.

A reativação do CMV em pacientes aparentemente imunocompetentes com doença crítica devido a uma ampla gama de causas foi documentada em vários estudos anteriores usando uma variedade de técnicas virológicas. Os gatilhos específicos para a reativação do CMV da latência foram identificados e são conhecidos por serem elevados em pacientes com sepse e lesão pulmonar aguda [Um estudo prospectivo em pacientes intubados com sepse da Alemanha relatou uma taxa de mais de 60% de detecção de DNA de CMV em aspirados traqueais.

Além da reativação do CMV na sepse, a reativação do CMV também foi demonstrada especificamente no pulmão e no sangue de pacientes com lesão pulmonar aguda.

Testes retrospectivos de amostras coletadas em um estudo de coorte observacional prospectivo de pacientes com risco de desenvolver SDRA, reativação de CMV (ou seja, CMV DNA por PCR) foi detectado em BALF e/ou plasma de 2/5 [40%] dos indivíduos que desenvolveram SDRA, em amostras sequenciais de 7/20 [35%] pacientes com SDRA, mas não em pacientes de risco, mas que não desenvolveu ARDS (0/5) [Limaye 2009 dados não publicados]. Em um estudo separado, a reativação do CMV foi avaliada retrospectivamente por PCR em BALF de 88 indivíduos inscritos em um estudo randomizado de óleo de peixe para tratamento de ALI. Soropositividade na linha de base (ou seja, evidência de infecção latente por CMV) na coorte foi de 65% (semelhante às estimativas anteriores relacionadas à idade) e a reativação por CMV (ou seja, DNA de CMV por PCR) foi detectado em BALF de 12/57 [21%] pacientes [dados não publicados de Limaye 2009].

Várias linhas de evidência vincularam a reativação do CMV a resultados clínicos adversos em adultos não imunossuprimidos com doença crítica. Em uma meta-análise recente, a reativação do CMV (em comparação com a ausência de reativação) foi associada a uma probabilidade 2 vezes maior de mortalidade em pacientes de UTI.

Além da mortalidade, estudos recentes demonstraram uma associação forte e independente entre a reativação do CMV e aumento do tempo de internação e internação na UTI e duração da ventilação mecânica.