Ganciclovir/Valganciclovir pour la prévention de la réactivation du CMV dans les lésions pulmonaires aiguës et l'insuffisance respiratoire (GRAIL)

Les maladies graves dues à une septicémie grave et à un traumatisme sont des causes majeures de morbidité et de mortalité, et un fardeau économique substantiel aux États-Unis et dans le monde. Malgré les progrès des soins cliniques, les patients atteints de septicémie et d'insuffisance respiratoire associée à un traumatisme représentent des populations spécifiques avec des taux élevés d'effets indésirables. L'étiologie de l'insuffisance respiratoire chez les patients atteints de septicémie et de traumatismes graves est multifactorielle, mais les lésions pulmonaires aiguës (ALI) sont l'une des principales causes et sont associées à des séjours prolongés en USI et à l'hôpital, à la mortalité et à des séquelles à long terme. Hormis les soins de soutien généraux, peu d'interventions spécifiques autres que la ventilation protectrice des poumons se sont avérées efficaces pour améliorer les résultats chez ces patients. De nouvelles approches pour comprendre la pathogenèse et développer de meilleures thérapies sont nécessaires de toute urgence.

L'atteinte pulmonaire aiguë (ALI) est un syndrome consistant en une insuffisance respiratoire hypoxémique aiguë avec des infiltrats pulmonaires bilatéraux associés à des facteurs de risque pulmonaires et non pulmonaires (par ex. septicémie, traumatisme) et qui n'est pas due principalement à une hypertension auriculaire gauche. Bien qu'une distinction entre l'ALI et un sous-type plus grave (appelé syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS) ait été faite, la pathogenèse, les facteurs de risque et les résultats semblent être similaires et aux fins de ce protocole, le terme lésion pulmonaire aiguë [ALI ] sera utilisé pour englober les deux entités. Des définitions consensuelles acceptées de l'ALI ont été introduites et sont maintenant largement utilisées pour les investigations en laboratoire et cliniques de l'ALI. Une lésion pulmonaire aiguë (ALI) est définie comme :

• PaO2/FiO2 <300
• Infiltrats pulmonaires bilatéraux à la radiographie pulmonaire
• Pression capillaire pulmonaire < 18 mmHg ou aucune preuve clinique d'augmentation de la pression auriculaire gauche Bien qu'un large éventail de facteurs de risque d'ALI ait été décrit, ceux qui représentent la majorité des cas comprennent : septicémie, pneumonie, traumatisme et aspiration. Il est bien établi que les traumatismes graves sont reconnus comme une cause précipitante de l'ALI. Des études récentes ont démontré que l'incidence des lésions pulmonaires aiguës (ALI) est beaucoup plus élevée qu'on ne le pensait auparavant, avec une incidence estimée ajustée sur l'âge de 86 pour 100 000 personnes par an, ce qui entraîne environ 190 000 cas par an aux États-Unis. L'impact clinique et sur le système de santé de l'ALI est substantiel, avec environ 2 154 000 jours d'unité de soins intensifs (USI), 3 622 000 jours d'hospitalisation et 75 000 décès en 2000, et devrait augmenter de manière significative compte tenu de l'incidence marquée liée à l'âge et du vieillissement. population. Bien que les améliorations générales des soins aux soins intensifs au cours des 2 dernières décennies aient entraîné une tendance à la baisse de la mortalité en raison de certains facteurs de risque associés à l'ALI (traumatisme, aspiration), les causes les plus courantes d'ALI, de septicémie et de pneumonie, restent associées à des taux de mortalité élevés de ~25-35%. La mortalité dans l'ALI est le plus souvent due à des infections secondaires/septicémie et à une défaillance du système multiorganique plutôt qu'à une insuffisance respiratoire primaire due à l'hypoxémie, ce qui met en évidence la nature systémique de l'ALI. Même parmi les survivants initiaux de l'ALI, une déficience fonctionnelle pulmonaire et non pulmonaire importante persiste pendant des mois, voire des années. Plus précisément, une proportion de ceux qui survivent à l'insulte initiale sont à risque d'une ventilation mécanique prolongée et d'un séjour en USI/hôpital, et les facteurs de risque restent mal définis. Il a été émis l'hypothèse qu'un « 2e coup » peut prédisposer certains patients à une plus grande morbidité dans ce contexte. Malgré des recherches fondamentales et cliniques intensives, une seule intervention (ventilation à faible volume courant ["protecteur pulmonaire"]) est généralement acceptée pour réduire la mortalité en cas d'ALI, tandis que plusieurs autres stratégies n'ont pas réussi à améliorer la survie ni dans les premières études cliniques ni dans l'efficacité définitive essais. Ainsi, compte tenu de l'incidence élevée et de l'impact clinique substantiel continu de l'ALI malgré les améliorations des soins médicaux généraux/de soins intensifs et des options éprouvées limitées autres que la ventilation protectrice des poumons, de nouvelles approches pour comprendre la physiopathologie et identifier de nouvelles cibles d'intervention dans l'ALI sont d'une grande importance. priorité.

Une inflammation pulmonaire et systémique trop intense, persistante et dérégulée est apparue comme l'hypothèse principale de la pathogenèse de l'ALI et de ses complications, mais les facteurs et mécanismes contributifs ne sont pas complètement définis. Plusieurs études humaines prospectives soigneusement menées ont montré une association entre des biomarqueurs inflammatoires spécifiques dans le sang et le BALF (à la fois les niveaux initiaux au début et les changements au fil du temps) et des résultats cliniques importants dans l'ALI. [Des modèles animaux ont également démontré une association entre les cytokines inflammatoires et les lésions et dysfonctionnements des organes non pulmonaires] avec des réductions des cytokines inflammatoires (IL-6, IL-8) dans le sang et le liquide de lavage bronchoalvéolaire [BALF].

Le cytomégalovirus (CMV) est un virus omniprésent chez l'homme dans le monde entier et a été associé à des résultats cliniques indésirables, notamment la prolongation de la ventilation mécanique, l'augmentation de la durée du séjour et la mortalité dans de nombreuses études sur des adultes séropositifs gravement malades, apparemment immunocompétents.

Le cytomégalovirus (CMV) est un virus de l'herpès humain connu pour infecter plus de 50 à 90 % des adultes américains et est connu pour être une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients immunodéprimés. L'infection à CMV peut être contractée par de multiples moyens, notamment : de la mère à l'enfant (in utero, lait maternel), des liquides organiques infectés (salive, sécrétions génitales), une transfusion sanguine ou une greffe d'organe. La prévalence de l'infection à CMV augmente avec l'âge tout au long de la vie, de sorte qu'à l'âge de 90 ans, environ 90 % des personnes auront contracté une infection à CMV. Chez les personnes immunocompétentes, suite à une primo-infection par l'une des voies indiquées ci-dessus, le CMV est contrôlé par le système immunitaire et établit une latence ("dormance") dans plusieurs organes/types de cellules pour la vie de l'hôte. En particulier, le poumon représente l'un des plus grands réservoirs de CMV latent chez les hôtes séropositifs et peut expliquer la propension aux maladies pulmonaires associées au CMV chez les hôtes prédisposés. Pendant les périodes d'immunosuppression (ou à la suite de stimuli spécifiques tels que le TNF-α, le LPS ou les catécholamines couramment associés aux maladies graves et à la septicémie [le CMV peut se réactiver à partir de la latence (de préférence dans les poumons) pour produire une infection active (réplication virale ). Chez les personnes dont l'immunité cellulaire est altérée, la réactivation peut évoluer vers une réplication CMV de haut niveau et conduit généralement à des lésions tissulaires et à des maladies cliniquement évidentes telles que la pneumonie à CMV. La réactivation du CMV de grade inférieur qui est par ailleurs cliniquement silencieuse ("subclinique") peut également être détectée chez des personnes apparemment immunocompétentes atteintes d'une maladie grave à l'aide de techniques sensibles telles que la PCR. De plus, même une réactivation subclinique du CMV de faible niveau, autrement asymptomatique, peut produire des effets biologiques significatifs à la fois in vitro et in vivo, tels que l'inflammation, la fibrose et l'immunosuppression. Chacun de ces effets biologiques de l'infection subclinique à CMV a déjà été démontré (inflammation, fibrose) ou pourrait théoriquement être important (immunosuppression) dans l'ALI associée à la septicémie et ses complications. Il a été démontré que ces effets biologiques du CMV se produisent par le biais de divers médiateurs et d'autres moyens indirects. détecté par des moyens relativement sensibles de détection de virus tels que la PCR.

La réactivation du CMV chez des patients apparemment immunocompétents atteints d'une maladie grave due à un large éventail de causes a été documentée dans de multiples études antérieures utilisant une variété de techniques virologiques. Les déclencheurs spécifiques de la réactivation du CMV à partir de la latence ont été identifiés et sont connus pour être élevés chez les patients atteints de septicémie et de lésions pulmonaires aiguës [Une étude prospective chez des patients intubés atteints de septicémie en Allemagne a rapporté un taux de détection d'ADN du CMV supérieur à 60 % dans les aspirations trachéales.

En plus de la réactivation du CMV dans le sepsis, la réactivation du CMV a également été démontrée spécifiquement dans les poumons et le sang de patients atteints de lésions pulmonaires aiguës.

Tester rétrospectivement des échantillons collectés dans une étude de cohorte observationnelle prospective de patients à risque de développer un SDRA, une réactivation du CMV (c. ADN du CMV par PCR) a été détecté dans le BALF et/ou le plasma de 2/5 [40 %] des sujets qui ont développé un SDRA, dans des échantillons séquentiels de 7/20 [35 %] des patients atteints du SDRA, mais pas chez les patients à risque mais qui n'a pas développé de SDRA (0/5) [Limaye 2009 données non publiées]. Dans une étude distincte, la réactivation du CMV a été évaluée rétrospectivement par PCR dans le BALF de 88 sujets inscrits dans un essai randomisé d'huile de poisson pour le traitement de l'ALI. Séropositivité au départ (c. preuve d'infection latente à CMV) dans la cohorte était de 65 % (similaire aux estimations antérieures liées à l'âge) et la réactivation du CMV (c.-à-d. ADN du CMV par PCR) a été détecté dans le BALF de 12/57 [21%] patients [Limaye données non publiées 2009].

Plusieurs sources de données ont établi un lien entre la réactivation du CMV et des résultats cliniques indésirables chez les adultes non immunodéprimés atteints d'une maladie grave. Dans une méta-analyse récente, la réactivation du CMV (par rapport à l'absence de réactivation) était associée à un risque de mortalité multiplié par deux chez les patients en soins intensifs.

En plus de la mortalité, des études récentes ont démontré une association forte et indépendante entre la réactivation du CMV et l'augmentation de la durée du séjour à l'hôpital et en USI et la durée de la ventilation mécanique.