Ganciklovir/valganciklovir pro prevenci reaktivace CMV při akutním poškození plic a respiračním selhání (GRAIL)

Kritická onemocnění v důsledku těžké sepse a traumatu jsou hlavními příčinami nemocnosti a úmrtnosti a značnou ekonomickou zátěží ve Spojených státech a na celém světě. Navzdory pokroku v klinické péči představují pacienti se sepsí a respiračním selháním spojeným s traumatem specifické populace s vysokou mírou nežádoucích následků. Etiologie respiračního selhání u pacientů s těžkou sepsí a traumatem je multifaktoriální, ale akutní poškození plic (ALI) je jednou z hlavních příčin a je spojeno s prodlouženými pobyty na JIP a v nemocnici, mortalitou a dlouhodobými následky. Kromě obecné podpůrné péče bylo prokázáno, že jen málo specifických intervencí jiných než plicní ochranná ventilace zlepšuje výsledky u takových pacientů. Naléhavě jsou zapotřebí nové přístupy k pochopení patogeneze a vývoji lepších terapií.

Akutní poškození plic (ALI) je syndrom skládající se z akutního hypoxemického respiračního selhání s bilaterálními plicními infiltráty, který je spojen s plicními i nepulmonálními rizikovými faktory (např. sepse, trauma) a to není primárně způsobeno hypertenzí levé síně. Ačkoli byl proveden rozdíl mezi ALI a závažnějším podtypem (nazývaným syndrom akutní respirační tísně (ARDS), patogeneze, rizikové faktory a výsledky se zdají být podobné a pro účely tohoto protokolu se používá termín akutní poškození plic [ALI] ] se použije k zahrnutí obou entit. Byly zavedeny akceptované konsensuální definice ALI, které se nyní široce používají pro laboratorní a klinická vyšetření ALI. Akutní poranění plic (ALI) je definováno jako:

• PaO2/FiO2 <300
• Bilaterální plicní infiltráty na RTG hrudníku
• Plicní kapilární tlak v zaklínění <18 mmHg nebo žádný klinický důkaz zvýšeného tlaku v levé síni Přestože byla popsána široká škála rizikových faktorů pro ALI, mezi ty, které představují většinu případů, patří: sepse, pneumonie, trauma a aspirace. Je dobře známo, že těžké trauma je rozpoznáno jako vyvolávající příčina ALI. Nedávné studie ukázaly, že incidence akutního poškození plic (ALI) je mnohem vyšší, než se dříve předpokládalo, s odhadovanou incidencí přizpůsobenou věku 86 na 100 000 osob za rok, což má za následek odhadem ~ 190 000 případů ročně v USA. Dopad ALI na klinický systém a systém zdravotní péče je značný, s odhadovanými 2 154 000 dny na jednotkách intenzivní péče (JIP), 3 622 000 dny v nemocnici a 75 000 úmrtími v roce 2000 a očekává se, že výrazně poroste vzhledem k výraznému výskytu souvisejícímu s věkem a stárnutí. populace. Ačkoli obecná zlepšení péče na JIP za poslední 2 desetiletí vedla k trendu k nižší úmrtnosti v důsledku určitých rizikových faktorů spojených s ALI (trauma, aspirace), nejčastější příčiny ALI, sepse a pneumonie, zůstávají spojeny s vysokou úmrtností. ~25-35 %. Úmrtnost u ALI je nejčastěji způsobena sekundárními infekcemi/sepse a selháním multiorgánového systému spíše než primárním respiračním selháním v důsledku hypoxémie, což zdůrazňuje systémovou povahu ALI. Dokonce i mezi počátečními přeživšími ALI zůstává podstatné plicní a nepulmonální funkční poškození měsíce až roky. Konkrétně část těch, kteří přežijí počáteční inzult, je ohrožena prodlouženou mechanickou ventilací a pobytem na JIP/nemocnici a rizikové faktory zůstávají špatně definovány. Byla vyslovena hypotéza, že „2. zásah“ může určité pacienty v tomto prostředí predisponovat k vyšší morbiditě. Navzdory intenzivnímu základnímu a klinickému zkoumání je obecně akceptována pouze jediná intervence (ventilace s nízkým dechovým objemem ["protektivní plicní"] ventilace) ke snížení úmrtnosti u ALI, zatímco mnoho dalších strategií nedokázalo zlepšit přežití ani v časných klinických studiích, ani definitivní účinnost zkoušky. Vzhledem k vysoké incidenci a pokračujícímu značnému klinickému dopadu ALI navzdory zlepšením ve všeobecné lékařské péči/péči na JIP a omezeným osvědčeným možnostem jiným než plicní ochranná ventilace jsou nové přístupy k pochopení patofyziologie a identifikace nových cílů pro intervenci u ALI vysoké. přednost.

Příliš intenzivní, přetrvávající a dysregulovaný plicní a systémový zánět se ukázal jako hlavní hypotéza pro patogenezi ALI a jejích komplikací, ale přispívající faktory a mechanismy nejsou zcela definovány. Několik pečlivě provedených prospektivních studií na lidech prokázalo souvislost mezi specifickými zánětlivými biomarkery v krvi a BALF (jak počátečními hladinami na počátku, tak změnami v průběhu času) a důležitými klinickými výsledky u ALI. [Zvířecí modely také prokázaly souvislost mezi zánětlivými cytokiny a poškozením a dysfunkcí jiných než plicních orgánů] Kromě toho je spojena jedna z nejdůležitějších intervencí (ventilace s nízkým dechovým objemem ["plicní ochranná"] ventilace), která snižuje mortalitu u ALI. se snížením zánětlivých cytokinů (IL-6, IL-8) v krvi a tekutině bronchoalveolární laváže [BALF].

Cytomegalovirus (CMV) je všudypřítomný virus u lidí po celém světě a byl spojován s nepříznivými klinickými výsledky včetně prodloužení mechanické ventilace, prodloužení doby pobytu a úmrtnosti v mnoha studiích kriticky nemocných, zjevně imunokompetentních, séropozitivních dospělých.

Cytomegalovirus (CMV) je lidský herpes virus, o kterém je známo, že infikuje více než 50-90 % dospělých v USA a je známo, že je hlavní příčinou morbidity a mortality u imunokompromitovaných pacientů. CMV infekci lze získat několika způsoby, včetně: z matky na dítě (in utero, mateřské mléko), infikovaných tělesných tekutin (sliny, genitální sekrety), krevní transfuze nebo transplantace orgánů. Prevalence CMV infekce se zvyšuje s věkem po celý život, takže ve věku 90 let bude mít ~90 % osob infekci CMV. U imunokompetentních osob po primární infekci kteroukoli z výše uvedených cest je CMV řízena imunitním systémem a nastoluje latenci ("dormanci") ve více orgánech/buněčných typech po celý život hostitele. Zejména plíce představují jeden z největších rezervoárů latentní CMV u séropozitivních hostitelů a mohou vysvětlovat sklon k CMV-asociovanému plicnímu onemocnění u predisponovaných hostitelů. Během období imunosuprese (nebo v důsledku specifických stimulů, jako je TNF-α, LPS nebo katecholaminy, které jsou běžně spojovány s kritickým onemocněním a sepsí [CMV se může reaktivovat z latence (přednostně v plicích) za vzniku aktivní infekce (virová replikace ). U osob s narušenou buněčnou imunitou může reaktivace progredovat do replikace CMV vysokého stupně a obvykle vede k poškození tkáně a klinicky zjevnému onemocnění, jako je CMV pneumonie. Reaktivaci CMV nižšího stupně, která je jinak klinicky němá („subklinická“), lze také detekovat u zjevně imunokompetentních osob s kritickým onemocněním pomocí citlivých technik, jako je PCR. Navíc i nízkoúrovňová, jinak asymptomatická subklinická reaktivace CMV může vyvolat významné biologické účinky in vitro i in vivo, jako je zánět, fibróza a imunosuprese. Každý z těchto biologických účinků subklinické CMV infekce byl buď již dříve prokázán (zánět, fibróza), nebo by teoreticky mohl být důležitý (imunosuprese) u ALI související se sepsí a jejích komplikací. Bylo prokázáno, že k těmto biologickým účinkům CMV dochází prostřednictvím různých mediátorů a jiných nepřímých prostředků [Důležité je, že několik důležitých nepříznivých klinických výsledků spojených s CMV v populacích po transplantaci [odmítnutí aloštěpu, sekundární infekce] nemusí být nutně doprovázeno zjevným onemocněním CMV a mohou být pouze detekovaný relativně citlivými prostředky detekce viru, jako je PCR.

Reaktivace CMV u zjevně imunokompetentních pacientů s kritickým onemocněním způsobená širokou škálou příčin byla dokumentována v mnoha předchozích studiích s použitím různých virologických technik. Specifické spouštěče reaktivace CMV z latence byly identifikovány a je známo, že jsou zvýšené u pacientů se sepsí a akutním poškozením plic [Prospektivní studie u intubovaných pacientů se sepsí z Německa uvádí více než 60% míru detekce CMV DNA v tracheálních aspirátech.

Kromě reaktivace CMV při sepsi byla reaktivace CMV také prokázána specificky v plicích a krvi pacientů s akutním poškozením plic.

Retrospektivní testování vzorků odebraných v prospektivní observační kohortové studii pacientů s rizikem rozvoje ARDS, reaktivace CMV (tj. CMV DNA pomocí PCR) byla detekována v BALF a/nebo plazmě u 2/5 [40 %] subjektů, u kterých se vyvinul ARDS, v sekvenčních vzorcích od 7/20 [35 %] pacientů s ARDS, ale ne u rizikových pacientů, kteří nevyvinul ARDS (0/5) [Limaye 2009 nepublikovaná data]. V samostatné studii byla reaktivace CMV retrospektivně hodnocena pomocí PCR v BALF u 88 subjektů zařazených do randomizované studie rybího oleje pro léčbu ALI. Séropozitivita na začátku (tj. důkaz latentní CMV infekce) v kohortě byl 65 % (podobně jako předchozí odhady související s věkem) a reaktivace CMV (tj. CMV DNA pomocí PCR) byla detekována v BALF u 12/57 [21 %] pacientů [Limaye nepublikovaná data 2009].

Několik linií důkazů spojovalo reaktivaci CMV s nepříznivými klinickými výsledky u neimunosupresivních dospělých s kritickým onemocněním. V nedávné metaanalýze byla reaktivace CMV (ve srovnání s žádnou reaktivací) spojena s dvojnásobným zvýšením pravděpodobnosti mortality u pacientů na JIP.

Kromě úmrtnosti nedávné studie prokázaly silnou a nezávislou souvislost mezi reaktivací CMV a prodlouženou délkou pobytu v nemocnici a na JIP a délkou mechanické ventilace.