Ganciclovir/Valganciclovir para la prevención de la reactivación del CMV en lesiones pulmonares agudas e insuficiencia respiratoria (GRAIL)

Las enfermedades críticas debidas a sepsis grave y traumatismos son causas importantes de morbilidad y mortalidad, y una carga económica sustancial en los Estados Unidos y en todo el mundo. A pesar de los avances en la atención clínica, los pacientes con sepsis e insuficiencia respiratoria asociada a trauma representan poblaciones específicas con altas tasas de resultados adversos. La etiología de la insuficiencia respiratoria en pacientes con sepsis grave y traumatismos es multifactorial, pero la lesión pulmonar aguda (LPA) es una de las principales causas y se asocia a estancias prolongadas en UCI y hospitalarias, mortalidad y secuelas a largo plazo. Además de la atención de apoyo general, se ha demostrado que pocas intervenciones específicas distintas de la ventilación de protección pulmonar mejoran los resultados en dichos pacientes. Se necesitan urgentemente nuevos enfoques para comprender la patogénesis y desarrollar mejores terapias.

La lesión pulmonar aguda (ALI) es un síndrome que consiste en insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda con infiltrados pulmonares bilaterales que se asocia con factores de riesgo tanto pulmonares como no pulmonares (p. sepsis, trauma) y que no se deba principalmente a hipertensión auricular izquierda. Aunque se ha hecho una distinción entre ALI y un subtipo más grave (denominado síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), la patogenia, los factores de riesgo y los resultados parecen ser similares y para los fines de este protocolo, el término lesión pulmonar aguda [ALI ] se utilizará para abarcar ambas entidades. Se han introducido definiciones de consenso aceptadas de ALI y ahora se usan ampliamente para investigaciones clínicas y de laboratorio de ALI. La lesión pulmonar aguda (ALI) se define como:

• PaO2/FiO2 <300
• Infiltrados pulmonares bilaterales en la radiografía de tórax
• Presión de enclavamiento capilar pulmonar <18 mmHg o sin evidencia clínica de aumento de la presión auricular izquierda Aunque se ha descrito una amplia gama de factores de riesgo para ALI, los que explican la mayoría de los casos incluyen: sepsis, neumonía, trauma y aspiración. Está bien establecido que el trauma severo es reconocido como una causa precipitante de ALI. Estudios recientes han demostrado que la incidencia de lesión pulmonar aguda (ALI) es mucho más alta de lo que se pensaba anteriormente, con una incidencia ajustada por edad estimada de 86 por 100 000 personas por año, lo que resulta en un estimado de ~190 000 casos anuales en los EE. UU. El impacto clínico y del sistema de atención médica de ALI es sustancial, con un estimado de 2,154,000 días de unidad de cuidados intensivos (UCI), 3,622,000 días de hospital y 75,000 muertes en 2000, y se espera que crezca significativamente dada la marcada incidencia relacionada con la edad y el envejecimiento. población. Aunque las mejoras generales en la atención de la UCI en las últimas 2 décadas han llevado a una tendencia hacia una menor mortalidad debido a ciertos factores de riesgo asociados con la LPA (trauma, aspiración), las causas más comunes de LPA, sepsis y neumonía, siguen asociadas con altas tasas de mortalidad. de ~25-35%. La mortalidad en la ALI se debe más comúnmente a infecciones secundarias/sepsis y falla multiorgánica en lugar de insuficiencia respiratoria primaria debido a la hipoxemia, lo que destaca la naturaleza sistémica de la ALI. Incluso entre los sobrevivientes iniciales de ALI, el deterioro funcional pulmonar y no pulmonar sustancial permanece durante meses o años. Específicamente, una proporción de los que sobreviven al insulto inicial corren el riesgo de ventilación mecánica prolongada y estancia hospitalaria/UCI, y los factores de riesgo siguen estando poco definidos. Se ha planteado la hipótesis de que un "segundo golpe" puede predisponer a ciertos pacientes a una mayor morbilidad en este contexto. A pesar de la intensa investigación básica y clínica, generalmente se acepta solo una única intervención (ventilación de volumen tidal bajo ["protector pulmonar"]) para disminuir la mortalidad en ALI, mientras que muchas otras estrategias no han logrado mejorar la supervivencia ni en estudios clínicos iniciales ni en la eficacia definitiva. juicios Por lo tanto, dada la alta incidencia y el impacto clínico sustancial continuo de ALI a pesar de las mejoras en la atención médica general/UCI, y las limitadas opciones probadas distintas de la ventilación con protección pulmonar, los nuevos enfoques para comprender la fisiopatología e identificar nuevos objetivos para la intervención en ALI son una gran prioridad. prioridad.

La inflamación pulmonar y sistémica excesivamente intensa, persistente y desregulada ha surgido como la hipótesis principal para la patogenia de la ALI y sus complicaciones, pero los factores y mecanismos contribuyentes no están completamente definidos. Varios estudios prospectivos en humanos cuidadosamente realizados han demostrado una asociación entre biomarcadores inflamatorios específicos en sangre y BALF (tanto los niveles iniciales al inicio como los cambios con el tiempo) y resultados clínicos importantes en ALI. [Los modelos animales también han demostrado una asociación entre las citoquinas inflamatorias y la lesión y disfunción de órganos no pulmonares] Además, una de las intervenciones más importantes (ventilación con volumen tidal bajo ["protección pulmonar"] que ha demostrado disminuir la mortalidad en ALI está asociada con reducciones en las citocinas inflamatorias (IL-6, IL-8) en sangre y líquido de lavado broncoalveolar [BALF].

El citomegalovirus (CMV) es un virus ubicuo en humanos en todo el mundo y se ha relacionado con resultados clínicos adversos, incluida la prolongación de la ventilación mecánica, el aumento de la estancia hospitalaria y la mortalidad en múltiples estudios de adultos seropositivos, aparentemente inmunocompetentes y en estado crítico.

El citomegalovirus (CMV) es un virus del herpes humano que se sabe que infecta a más del 50-90 % de los adultos estadounidenses y se sabe que es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes inmunocomprometidos. La infección por CMV se puede adquirir a través de múltiples medios, que incluyen: de madre a hijo (en el útero, leche materna), fluidos corporales infectados (saliva, secreciones genitales), transfusión de sangre o trasplante de órganos. La prevalencia de la infección por CMV aumenta con la edad a lo largo de la vida, de modo que a los 90 años, ~90% de las personas habrán contraído la infección por CMV. En personas inmunocompetentes, después de la infección primaria por cualquiera de las rutas mencionadas anteriormente, el CMV es controlado por el sistema inmunitario y establece latencia ("dormencia") en múltiples órganos/tipos de células durante la vida del huésped. En particular, el pulmón representa uno de los reservorios más grandes de CMV latente en huéspedes seropositivos y puede explicar la propensión a la enfermedad pulmonar asociada a CMV en huéspedes predispuestos. Durante períodos de inmunosupresión (o como resultado de estímulos específicos como TNF-α, LPS o catecolaminas que comúnmente se asocian con enfermedades críticas y sepsis [el CMV puede reactivarse desde la latencia (preferentemente en el pulmón) para producir una infección activa (replicación viral ). En personas con inmunidad celular deteriorada, la reactivación puede progresar a una replicación de CMV de alto grado y, por lo general, conduce a lesiones tisulares y enfermedades clínicamente evidentes, como la neumonía por CMV. La reactivación de CMV de grado inferior que de otro modo es clínicamente silenciosa ("subclínica") también se puede detectar en personas aparentemente inmunocompetentes con enfermedades críticas utilizando técnicas sensibles como la PCR. Además, incluso la reactivación subclínica de CMV de bajo nivel, por lo demás asintomática, puede producir efectos biológicos significativos tanto in vitro como in vivo, como inflamación, fibrosis e inmunosupresión. Cada uno de estos efectos biológicos de la infección subclínica por CMV se ha demostrado previamente (inflamación, fibrosis) o teóricamente podría ser importante (inmunosupresión) en la ALI asociada a sepsis y sus complicaciones. Se ha demostrado que estos efectos biológicos del CMV ocurren a través de varios mediadores y otros medios indirectos [Es importante destacar que varios resultados clínicos adversos importantes asociados con el CMV en poblaciones de trasplantes [rechazo de aloinjertos, infecciones secundarias] no están necesariamente acompañados de enfermedad manifiesta por CMV y solo pueden ser detectado por medios relativamente sensibles de detección de virus como PCR.

La reactivación del CMV en pacientes aparentemente inmunocompetentes con enfermedad crítica debido a una amplia gama de causas se ha documentado en múltiples estudios previos utilizando una variedad de técnicas virológicas. Se han identificado los factores desencadenantes específicos para la reactivación del CMV a partir de la latencia y se sabe que están elevados en pacientes con sepsis y lesión pulmonar aguda [Un estudio prospectivo en pacientes intubados con sepsis en Alemania informó una tasa de detección de ADN del CMV de más del 60 % en aspirados traqueales.

Además de la reactivación del CMV en la sepsis, la reactivación del CMV también se ha demostrado específicamente en el pulmón y la sangre de pacientes con lesión pulmonar aguda.

Probar retrospectivamente muestras recolectadas en un estudio prospectivo observacional de cohortes de pacientes con riesgo de desarrollar ARDS, reactivación de CMV (es decir, Se detectó ADN de CMV por PCR) en BALF y/o plasma de 2/5 [40 %] de sujetos que desarrollaron SDRA, en muestras secuenciales de 7/20 [35 %] pacientes con SDRA, pero no en pacientes con riesgo pero que no desarrolló SDRA (0/5) [Limaye 2009 datos no publicados]. En un estudio separado, la reactivación de CMV se evaluó retrospectivamente mediante PCR en BALF de 88 sujetos inscritos en un ensayo aleatorizado de aceite de pescado para el tratamiento de ALI. Seropositividad al inicio del estudio (es decir. evidencia de infección latente por CMV) en la cohorte fue del 65 % (similar a las estimaciones previas relacionadas con la edad), y la reactivación del CMV (es decir, Se detectó ADN de CMV por PCR) en BALF de 12/57 [21%] pacientes [Limaye datos no publicados 2009].

Varias líneas de evidencia han relacionado la reactivación del CMV con resultados clínicos adversos en adultos no inmunodeprimidos con enfermedades críticas. En un metanálisis reciente, la reactivación del CMV (en comparación con la ausencia de reactivación) se asoció con un aumento del doble de probabilidades de mortalidad en pacientes de la UCI.

Además de la mortalidad, estudios recientes han demostrado una asociación fuerte e independiente entre la reactivación del CMV y el aumento de la estancia hospitalaria y de la UCI y la duración de la ventilación mecánica.