Ganciclovir/Valganciclovir ter voorkoming van CMV-reactivering bij acuut letsel aan de longen en ademhalingsinsufficiëntie (GRAIL)

Kritieke ziekte als gevolg van ernstige sepsis en trauma zijn belangrijke oorzaken van morbiditeit en mortaliteit, en een aanzienlijke economische last in de Verenigde Staten en wereldwijd. Ondanks de vooruitgang in de klinische zorg vertegenwoordigen patiënten met sepsis en trauma-geassocieerd respiratoir falen specifieke populaties met hoge percentages nadelige gevolgen. De etiologie van respiratoire insufficiëntie bij patiënten met ernstige sepsis en trauma is multifactorieel, maar acuut longletsel (ALI) is een van de belangrijkste oorzaken en wordt in verband gebracht met langdurig verblijf op de IC en in het ziekenhuis, mortaliteit en langdurige gevolgen. Afgezien van algemene ondersteunende zorg, is aangetoond dat weinig andere specifieke interventies dan longbeschermende beademing de resultaten bij dergelijke patiënten verbeteren. Nieuwe benaderingen voor het begrijpen van de pathogenese en het ontwikkelen van betere therapieën zijn dringend nodig.

Acuut longletsel (ALI) is een syndroom dat bestaat uit acuut hypoxemisch ademhalingsfalen met bilaterale longinfiltraten dat geassocieerd is met zowel pulmonale als niet-pulmonale risicofactoren (bijv. sepsis, trauma) en dat is niet in de eerste plaats te wijten aan hypertensie van het linker atrium. Hoewel er een onderscheid is gemaakt tussen ALI en een ernstiger subtype (genaamd acute respiratory distress syndrome (ARDS)) lijken de pathogenese, risicofactoren en uitkomsten vergelijkbaar te zijn en voor de toepassing van dit protocol wordt de term acuut longletsel [ALI ] zal worden gebruikt om beide entiteiten te omvatten. Geaccepteerde consensusdefinities van ALI zijn geïntroduceerd en worden nu veel gebruikt voor laboratorium- en klinische onderzoeken van ALI. Acute longschade (ALI) wordt gedefinieerd als:

• PaO2/FiO2 <300
• Bilaterale longinfiltraten op thoraxfoto
• Pulmonale capillaire wigdruk <18 mmHg of geen klinisch bewijs van verhoogde druk in het linker atrium Hoewel een breed scala aan risicofactoren voor ALI is beschreven, zijn de factoren die verantwoordelijk zijn voor de meeste gevallen: sepsis, longontsteking, trauma en aspiratie. Het is algemeen bekend dat ernstig trauma wordt erkend als een versnellende oorzaak van ALI. Recente studies hebben aangetoond dat de incidentie van acuut longletsel (ALI) veel hoger is dan eerder werd gedacht, met een geschatte voor leeftijd gecorrigeerde incidentie van 86 per 100.000 personen per jaar, resulterend in naar schatting ~ 190.000 gevallen per jaar in de VS. De impact van ALI op het klinische en gezondheidszorgsysteem is aanzienlijk, met naar schatting 2.154.000 dagen op de intensive care (ICU), 3.622.000 ziekenhuisdagen en 75.000 sterfgevallen in 2000, en zal naar verwachting aanzienlijk toenemen gezien de duidelijke leeftijdsgerelateerde incidentie en de vergrijzing bevolking. Hoewel algemene verbeteringen in de IC-zorg in de afgelopen 2 decennia hebben geleid tot een trend naar lagere sterfte als gevolg van bepaalde ALI-geassocieerde risicofactoren (trauma, aspiratie), blijven de meest voorkomende oorzaken van ALI, sepsis en longontsteking, geassocieerd met hoge sterftecijfers van ~ 25-35%. Sterfte bij ALI is meestal te wijten aan secundaire infecties/sepsis en falen van meerdere organen in plaats van primaire respiratoire insufficiëntie als gevolg van hypoxemie, wat de systemische aard van ALI benadrukt. Zelfs onder de eerste overlevenden van ALI blijft er gedurende maanden tot jaren aanzienlijke pulmonale en niet-pulmonale functionele stoornissen bestaan. In het bijzonder loopt een deel van degenen die het eerste letsel overleven het risico op langdurige mechanische beademing en verblijf op de IC/ziekenhuis, en de risicofactoren blijven slecht gedefinieerd. De hypothese is dat een "tweede treffer" bepaalde patiënten vatbaar kan maken voor grotere morbiditeit in deze setting. Ondanks intensief fundamenteel en klinisch onderzoek, wordt algemeen aanvaard dat slechts één enkele interventie (beademing met laag teugvolume ['longbeschermende'] beademing) de mortaliteit bij ALI vermindert, terwijl meerdere andere strategieën de overleving niet hebben verbeterd, noch in vroege klinische onderzoeken, noch in definitieve werkzaamheid. beproevingen. Gezien de hoge incidentie en de aanhoudende substantiële klinische impact van ALI, ondanks verbeteringen in de algemene medische/IC-zorg, en de beperkte bewezen opties anders dan longbeschermende beademing, zijn nieuwe benaderingen voor het begrijpen van de pathofysiologie en het identificeren van nieuwe doelen voor interventie bij ALI een hoge prioriteit. prioriteit.

Overmatig intense, aanhoudende en ontregelde long- en systemische ontsteking is naar voren gekomen als de leidende hypothese voor de pathogenese van ALI en de complicaties ervan, maar de bijdragende factoren en mechanismen zijn onvolledig gedefinieerd. Verschillende zorgvuldig uitgevoerde prospectieve onderzoeken bij mensen hebben een verband aangetoond tussen specifieke inflammatoire biomarkers in bloed en BALF (zowel de initiële niveaus bij aanvang als veranderingen in de loop van de tijd) en belangrijke klinische resultaten bij ALI. [Diermodellen hebben ook een verband aangetoond tussen inflammatoire cytokines en niet-longorgaanletsel en disfunctie] Bovendien is een van de belangrijkste interventies (beademing met een laag teugvolume ["longbeschermende"] ventilatie) waarvan is aangetoond dat het de mortaliteit bij ALI verlaagt, geassocieerd met verlagingen van inflammatoire cytokines (IL-6, IL-8) in bloed en bronchoalveolaire lavagevloeistof [BALF].

Cytomegalovirus (CMV) is een alomtegenwoordig virus bij mensen over de hele wereld en is in verband gebracht met ongunstige klinische resultaten, waaronder verlenging van mechanische beademing, langere verblijfsduur en mortaliteit in meerdere onderzoeken van ernstig zieke, schijnbaar immunocompetente, seropositieve volwassenen.

Cytomegalovirus (CMV) is een humaan herpesvirus waarvan bekend is dat het meer dan 50-90% van de Amerikaanse volwassenen infecteert en waarvan bekend is dat het een belangrijke oorzaak is van morbiditeit en mortaliteit bij immuungecompromitteerde patiënten. CMV-infectie kan op verschillende manieren worden opgelopen, waaronder: moeder op kind (in utero, moedermelk), geïnfecteerde lichaamsvloeistoffen (speeksel, genitale secreties), bloedtransfusie of orgaantransplantatie. De prevalentie van CMV-infectie neemt gedurende het hele leven toe met de leeftijd, zodat op de leeftijd van 90 ~ 90% van de personen een CMV-infectie zal hebben opgelopen. Bij immuuncompetente personen wordt CMV, volgend op een primaire infectie via een van de hierboven vermelde routes, gecontroleerd door het immuunsysteem en zorgt het voor latentie ("rustperiode") in meerdere organen/celtypen gedurende het leven van de gastheer. Met name de long vertegenwoordigt een van de grootste reservoirs van latent CMV in seropositieve gastheren, en kan de neiging tot CMV-geassocieerde longziekte bij gepredisponeerde gastheren verklaren. Tijdens perioden van immunosuppressie (of als gevolg van specifieke stimuli zoals TNF-α, LPS of catecholamines die gewoonlijk worden geassocieerd met kritieke ziekte en sepsis [CMV kan reactiveren vanuit latentie (bij voorkeur in de long) om actieve infectie te veroorzaken (virale replicatie ). Bij personen met een verminderde cellulaire immuniteit kan reactivering zich ontwikkelen tot hoogwaardige CMV-replicatie en leidt gewoonlijk tot weefselbeschadiging en klinisch evidente ziekte zoals CMV-pneumonie. Lagere CMV-reactivering die anders klinisch stil is ("subklinisch") kan ook worden gedetecteerd bij ogenschijnlijk immunocompetente personen met een kritieke ziekte met behulp van gevoelige technieken zoals PCR. Bovendien kan zelfs low-level, overigens asymptomatische, subklinische CMV-reactivering significante biologische effecten veroorzaken, zowel in vitro als in vivo, zoals ontsteking, fibrose en immunosuppressie. Elk van deze biologische effecten van subklinische CMV-infectie is eerder aangetoond (ontsteking, fibrose) of zou in theorie belangrijk kunnen zijn (immunosuppressie) bij sepsis-geassocieerde ALI en de complicaties ervan. Het is aangetoond dat deze biologische effecten van CMV optreden via verschillende mediatoren en andere indirecte middelen [Belangrijk is dat verschillende belangrijke CMV-geassocieerde ongunstige klinische uitkomsten in transplantatiepopulaties [transplantaatafstoting, secundaire infecties] niet noodzakelijkerwijs gepaard gaan met openlijke CMV-ziekte en alleen kunnen worden gedetecteerd door relatief gevoelige middelen voor virusdetectie zoals PCR.

Reactivering van CMV bij ogenschijnlijk immunocompetente patiënten met kritieke ziekte vanwege een breed scala aan oorzaken is gedocumenteerd in meerdere eerdere onderzoeken met behulp van een verscheidenheid aan virologische technieken. De specifieke triggers voor CMV-reactivering door latentie zijn geïdentificeerd en het is bekend dat ze verhoogd zijn bij patiënten met sepsis en acuut longletsel.

Naast CMV-reactivering bij sepsis is CMV-reactivering ook specifiek aangetoond in de longen en het bloed van patiënten met acuut longletsel.

Het retrospectief testen van monsters die zijn verzameld in een prospectieve observationele cohortstudie van patiënten die het risico lopen ARDS, CMV-reactivatie (dwz. CMV-DNA door PCR) werd gedetecteerd in BALF en/of plasma van 2/5 [40%] van proefpersonen die ARDS ontwikkelden, in sequentiële monsters van 7/20 [35%] patiënten met ARDS, maar niet bij risicopatiënten maar die ontwikkelde geen ARDS (0/5) [Limaye 2009 niet-gepubliceerde gegevens]. In een afzonderlijke studie werd CMV-reactivering retrospectief beoordeeld door middel van PCR in BALF van 88 proefpersonen die deelnamen aan een gerandomiseerde studie van visolie voor de behandeling van ALI. Seropositiviteit bij aanvang (dwz. bewijs van latente CMV-infectie) in het cohort was 65% (vergelijkbaar met eerdere leeftijdsgerelateerde schattingen), en CMV-reactivatie (dwz. CMV-DNA door PCR) werd gedetecteerd in BALF van 12/57 [21%] patiënten [Limaye niet-gepubliceerde gegevens 2009].

Verschillende bewijslijnen hebben CMV-reactivering in verband gebracht met ongunstige klinische resultaten bij niet-immunosuppressieve volwassenen met kritieke ziekte. In een recente meta-analyse werd CMV-reactivering (vergeleken met geen reactivering) geassocieerd met een tweevoudig verhoogde kans op overlijden bij IC-patiënten.

Naast mortaliteit hebben recente onderzoeken een sterk en onafhankelijk verband aangetoond tussen CMV-reactivering en een langere opnameduur in het ziekenhuis en op de IC en de duur van mechanische beademing.