急性肺損傷および呼吸不全におけるCMV再活性化の予防のためのガンシクロビル/バルガンシクロビル (GRAIL)

重度の敗血症および外傷による重篤な疾患は、罹患率および死亡率の主な原因であり、米国および世界中で相当な経済的負担となっています。 臨床ケアの進歩にもかかわらず、敗血症および外傷に関連する呼吸不全の患者は、有害な転帰の割合が高い特定の集団を表しています。 重度の敗血症および外傷患者の呼吸不全の病因は多因子性ですが、急性肺損傷 (ALI) は主要な原因の 1 つであり、ICU および入院の長期化、死亡率、および長期の後遺症に関連しています。 一般的な支持療法以外に、肺保護換気以外の特定の介入が、そのような患者の転帰を改善することが示されていることはほとんどありません。 病因を理解し、より良い治療法を開発するための新しいアプローチが緊急に必要です。

急性肺損傷 (ALI) は、肺および非肺の両方の危険因子 (例えば、 敗血症、外傷など）、主に左房高血圧によるものではありません。 ALI とより深刻なサブタイプ (急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) と呼ばれる) との区別がなされているが、病因、危険因子、および転帰は類似しているようであり、このプロトコルの目的のために、急性肺損傷という用語 [ALI ] は、両方のエンティティを包含するために使用されます。 ALI の承認されたコンセンサス定義が導入され、ALI の実験室および臨床研究に広く使用されています。 急性肺損傷（ALI）は次のように定義されています。

• PaO2/FiO2 <300
• 胸部X線での両側肺浸潤
• 肺毛細血管楔入圧が 18mmHg 未満、または左心房圧上昇の臨床的証拠がない ALI の危険因子は広範囲に渡って説明されていますが、大多数の症例の原因となるものには、敗血症、肺炎、外傷、誤嚥などがあります。 深刻な外傷が ALI の誘発原因として認識されていることは十分に確立されています。 最近の研究では、急性肺損傷 (ALI) の発生率は以前に考えられていたよりもはるかに高く、年齢調整後の推定発生率は年間 100,000 人あたり 86 であり、米国では年間約 190,000 の症例になることが示されています。 ALI の臨床および医療システムへの影響は相当なものであり、2000 年には推定 2,154,000 集中治療室 (ICU) 日、3,622,000 入院日、および 75,000 人の死亡があり、顕著な加齢に伴う発生率と老化を考慮すると、大幅に増加すると予想されます。人口。 過去 20 年間の ICU ケアの一般的な改善により、特定の ALI 関連の危険因子 (外傷、誤嚥) による死亡率が低下する傾向にありましたが、ALI、敗血症、および肺炎の最も一般的な原因は依然として高い死亡率と関連しています。 〜25〜35％。 ALI の死亡率は、低酸素血症による一次呼吸不全ではなく、二次感染/敗血症および多臓器不全によることが最も一般的であり、ALI の全身性が強調されています。 ALI の最初の生存者でさえ、かなりの肺および非肺機能障害が数か月から数年にわたって残ります。 具体的には、最初の発作を生き延びた人の割合は、長期の人工呼吸器および ICU/入院のリスクにさらされており、リスク要因はまだ十分に定義されていません。 この設定では、「2 回目のヒット」により、特定の患者が罹患しやすくなる可能性があるという仮説が立てられています。 集中的な基礎的および臨床的調査にもかかわらず、ALI の死亡率を低下させるために一般に受け入れられているのは単一の介入 (低一回換気量 [「肺保護」] 換気) のみであり、他の複数の戦略は初期の臨床研究または決定的な有効性のいずれにおいても生存率を改善できませんでした。試練。 したがって、一般的な医療/ICU ケアの改善にもかかわらず、ALI の発生率が高く、実質的な臨床的影響が継続していること、および肺保護換気以外の証明された選択肢が限られていることを考えると、病態生理学を理解し、ALI への介入のための新しいターゲットを特定するための新しいアプローチは、非常に重要です。優先順位。

過度に激しく、持続的で調節不全の肺および全身性炎症は、ALI とその合併症の病因に関する主要な仮説として浮上していますが、寄与因子とメカニズムは完全には定義されていません。 いくつかの慎重に実施されたプロスペクティブ ヒューマン スタディでは、血中の特定の炎症性バイオマーカーと BALF (発症時の初期レベルと経時変化の両方) と ALI の重要な臨床転帰との関連性が示されています。 [動物モデルは、炎症性サイトカインと非肺器官の損傷および機能不全との関連も実証しています] さらに、ALI の死亡率を低下させることが示されている最も重要な介入の 1 つ (低一回換気量 [「肺保護」] 換気) が関連しています。血液および気管支肺胞洗浄液中の炎症性サイトカイン (IL-6、IL-8) の減少 [BALF]。

サイトメガロ ウイルス (CMV) は、世界中のヒトに遍在するウイルスであり、重篤で明らかに免疫能のある血清反応陽性の成人を対象とした複数の研究で、人工呼吸器の延長、入院期間の延長、死亡率などの有害な臨床転帰と関連付けられています。

サイトメガロ ウイルス (CMV) は、米国の成人の 50 ～ 90% 以上に感染することが知られているヒト ヘルペス ウイルスであり、免疫不全患者の罹患率と死亡率の主な原因であることが知られています。 CMV 感染は、母子感染 (子宮内、母乳)、感染した体液 (唾液、性器分泌物)、輸血、臓器移植など、複数の手段で感染する可能性があります。 CMV 感染症の有病率は生涯を通じて年齢とともに増加し、90 歳までに約 90% の人が CMV 感染症を獲得します。 免疫適格者では、上記の経路のいずれかによる一次感染の後、CMV は免疫系によって制御され、宿主の生涯にわたって複数の臓器/細胞型で潜伏 (「休眠」) を確立します。 特に、肺は、血清反応陽性の宿主における潜伏CMVの最大の貯蔵庫の1つであり、素因のある宿主におけるCMV関連肺疾患の傾向を説明する可能性があります。 免疫抑制の期間中 (または、重大な病気や敗血症に一般的に関連する TNF-α、LPS、またはカテコールアミンなどの特定の刺激の結果として [CMV は潜伏期から (優先的に肺で) 再活性化し、活動的な感染 (ウイルスの複製) を生成することができます。 ）。 細胞性免疫が損なわれている人では、再活性化が高度な CMV 複製に進行する可能性があり、一般に組織損傷や CMV 肺炎などの臨床的に明らかな疾患につながります。 それ以外の場合は臨床的にサイレント (「無症候性」) である低悪性度の CMV 再活性化は、PCR などの高感度技術を使用して、重篤な疾患を持つ明らかに免疫能のある人でも検出できます。 さらに、低レベルで無症候性の無症状の CMV 再活性化であっても、炎症、線維症、免疫抑制など、in vitro と in vivo の両方で重大な生物学的効果を生み出す可能性があります。 無症状CMV感染のこれらの生物学的影響のそれぞれは、以前に実証されているか（炎症、線維症）、または理論的には敗血症関連ALIおよびその合併症において重要である可能性があります（免疫抑制）. CMV のこれらの生物学的効果は、さまざまなメディエーターやその他の間接的な手段を介して発生することが示されています [重要なことに、移植集団におけるいくつかの重要な CMV 関連の有害な臨床結果 [同種移植片拒絶反応、二次感染] は、必ずしも明らかな CMV 疾患を伴うわけではなく、 PCR などの比較的感度の高いウイルス検出手段によって検出されます。

さまざまなウイルス学的手法を使用した複数の先行研究で、さまざまな原因による重篤な疾患を有する明らかに免疫不全の患者における CMV の再活性化が報告されています。 潜伏期からのCMV再活性化の特定の引き金が特定されており、敗血症および急性肺損傷の患者で上昇することが知られています[ドイツの挿管された敗血症患者の前向き研究では、気管吸引物で60％以上のCMV DNA検出率が報告されました.

敗血症におけるCMVの再活性化に加えて、CMVの再活性化は、急性肺損傷患者の肺および血液でも特異的に実証されています。

ARDS、CMV 再活性化（すなわち、 PCR による CMV DNA) は、ARDS を発症した被験者の 2/5 [40%] の BALF および/または血漿、7/20 [35%] の ARDS 患者からの連続サンプルで検出されましたが、リスクのある患者では検出されませんでしたが、 ARDS を発症しなかった (0/5) [Limaye 2009 未発表データ]。 別の研究では、CMV の再活性化は、ALI の治療のための魚油のランダム化試験に登録された 88 人の被験者の BALF で PCR によってレトロスペクティブに評価されました。 ベースラインでの血清陽性（すなわち. コホートにおける潜在的なCMV感染の証拠）は65％（以前の年齢関連の推定値と同様）であり、CMVの再活性化（つまり. PCR による CMV DNA) は、12/57 [21%] の患者の BALF で検出された [Limaye 未発表データ 2009]。

CMV の再活性化と、免疫抑制されていない重篤な疾患の成人における有害な臨床転帰とを関連づける証拠がいくつかあります。 最近のメタアナリシスでは、CMV の再活性化は (再活性化がない場合と比較して)、ICU 患者の死亡率が 2 倍増加することと関連していました。

死亡率に加えて、最近の研究では、CMV の再活性化と、入院期間および ICU 滞在期間の延長、人工呼吸器の使用期間の延長との間に強い独立した関連性が示されています。