Ganciklovir/Valganciklovir för förebyggande av CMV-reaktivering vid akut lungskada och andningssvikt (GRAIL)

Kritisk sjukdom på grund av svår sepsis och trauma är viktiga orsaker till sjuklighet och dödlighet och en betydande ekonomisk börda i USA och över hela världen. Trots framsteg inom klinisk vård representerar patienter med sepsis och traumarelaterad andningssvikt specifika populationer med höga frekvenser av negativa utfall. Etiologin för andningssvikt hos patienter med svår sepsis och trauma är multifaktoriell, men akut lungskada (ALI) är en av de främsta orsakerna och är associerad med förlängda intensivvårds- och sjukhusvistelser, dödlighet och långvariga följdsjukdomar. Förutom allmän stödjande vård har få specifika ingrepp förutom lungskyddande ventilation visat sig förbättra resultaten hos sådana patienter. Nya metoder för att förstå patogenesen och utveckla bättre terapier behövs akut.

Akut lungskada (ALI) är ett syndrom som består av akut hypoxemisk andningssvikt med bilaterala lunginfiltrat som är associerat med både pulmonella och icke-pulmonella riskfaktorer (t. sepsis, trauma) och det beror inte primärt på hypertoni i vänster förmak. Även om en distinktion mellan ALI och en mer allvarlig subtyp (benämnt akut respiratory distress syndrome (ARDS) har gjorts, verkar patogenesen, riskfaktorerna och utfallen vara likartade och för detta protokolls syften, termen akut lungskada [ALI ] kommer att användas för att omfatta båda enheterna. Godkända konsensusdefinitioner av ALI har införts och används nu i stor utsträckning för laboratorie- och kliniska undersökningar av ALI. Akut lungskada (ALI) definieras som:

• PaO2/FiO2 <300
• Bilaterala lunginfiltrat på lungröntgen
• Pulmonellt kapillärt kiltryck <18 mmHg eller inga kliniska bevis på ökat tryck i vänster förmak Även om ett brett spektrum av riskfaktorer för ALI har beskrivits, inkluderar de som står för majoriteten av fallen: sepsis, lunginflammation, trauma och aspiration. Det är väl etablerat att allvarliga trauman anses vara en utlösande orsak till ALI. Nyligen genomförda studier har visat att förekomsten av akut lungskada (ALI) är mycket högre än man tidigare trott, med en uppskattad åldersjusterad incidens på 86 per 100 000 personer per år, vilket resulterar i uppskattningsvis 190 000 fall årligen i USA. Den kliniska och hälsovårdsmässiga effekten av ALI är betydande, med uppskattningsvis 2 154 000 intensivvårdsdagar (ICU) dagar, 3 622 000 sjukhusdagar och 75 000 dödsfall under 2000, och förväntas växa avsevärt med tanke på den markanta åldersrelaterade incidensen och åldrandet befolkning. Även om allmänna förbättringar av intensivvården under de senaste 2 decennierna har lett till en trend mot lägre dödlighet på grund av vissa ALI-relaterade riskfaktorer (trauma, aspiration), är de vanligaste orsakerna till ALI, sepsis och lunginflammation, fortfarande förknippade med höga dödlighetstal på ~25-35%. Dödligheten i ALI beror oftast på sekundära infektioner/sepsis och multiorgansystemsvikt snarare än primär andningssvikt på grund av hypoxemi, vilket framhäver ALIs systemiska karaktär. Även bland initiala överlevande av ALI kvarstår betydande lung- och icke-lungfunktionsnedsättningar i månader till år. Specifikt riskerar en del av dem som överlever den initiala förolämpningen för långvarig mekanisk ventilation och intensivvård/sjukhusvistelse, och riskfaktorerna är fortfarande dåligt definierade. Det har antagits att en "andra träff" kan predisponera vissa patienter för större sjuklighet i denna miljö. Trots intensiva grundläggande och kliniska undersökningar är endast en enskild intervention (lågtidalvolym ["lungskyddande"] ventilation) allmänt accepterad för att minska dödligheten i ALI, medan flera andra strategier har misslyckats med att förbättra överlevnaden vare sig i tidiga kliniska studier eller definitiv effekt prövningar. Med tanke på den höga incidensen och den fortsatta betydande kliniska effekten av ALI trots förbättringar i allmän medicinsk/ICU-vård och begränsade beprövade alternativ än lungskyddande ventilation, är nya metoder för att förstå patofysiologin och identifiera nya mål för intervention i ALI en hög prioritet.

Alltför intensiv, ihållande och oreglerad lung- och systeminflammation har dykt upp som den ledande hypotesen för patogenesen av ALI och dess komplikationer, men de bidragande faktorerna och mekanismerna är ofullständigt definierade. Flera noggrant genomförda prospektiva humanstudier har visat ett samband mellan specifika inflammatoriska biomarkörer i blod och BALF (både de initiala nivåerna vid debut och förändringar över tid) och viktiga kliniska resultat i ALI. [Djurmodeller har också visat ett samband mellan inflammatoriska cytokiner och icke-pulmonell organskada och dysfunktion] Dessutom är en av de viktigaste interventionerna (ventilation med låg tidalvolym ["lungskyddande"]) som har visat sig minska dödligheten i ALI associerad med minskningar av inflammatoriska cytokiner (IL-6, IL-8) i blod och bronkoalveolär sköljvätska [BALF].

Cytomegalovirus (CMV) är ett allestädes närvarande virus hos människor över hela världen och har kopplats till negativa kliniska resultat inklusive förlängning av mekanisk ventilation, ökad vistelsetid och dödlighet i flera studier av kritiskt sjuka, till synes immunkompetenta, seropositiva vuxna.

Cytomegalovirus (CMV) är ett humant herpesvirus som är känt för att infektera mer än 50-90 % av amerikanska vuxna och är känt för att vara en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet hos patienter med nedsatt immunförsvar. CMV-infektion kan förvärvas på flera sätt, inklusive: mor till barn (in utero, bröstmjölk), infekterade kroppsvätskor (saliv, genitalsekret), blodtransfusion eller organtransplantation. Prevalensen av CMV-infektion ökar med åldern under hela livet så att vid 90 års ålder kommer ~90% av personerna att ha förvärvat CMV-infektion. Hos immunkompetenta personer, efter primär infektion genom någon av de ovan angivna vägarna, kontrolleras CMV av immunsystemet och etablerar latens ("dvala") i flera organ/celltyper under värdens liv. I synnerhet representerar lungan en av de största reservoarerna av latent CMV i seropositiva värdar, och kan förklara benägenheten för CMV-associerad lungsjukdom hos predisponerade värdar. Under perioder av immunsuppression (eller som ett resultat av specifika stimuli som TNF-α, LPS eller katekolaminer som vanligtvis är förknippade med kritisk sjukdom och sepsis [CMV kan reaktiveras från latens (företrädesvis i lungan) för att producera aktiv infektion (viral replikation) ). Hos personer med nedsatt cellulär immunitet kan reaktivering utvecklas till höggradig CMV-replikation och leder vanligtvis till vävnadsskada och kliniskt uppenbara sjukdomar som CMV-lunginflammation. Låggradig CMV-reaktivering som annars är kliniskt tyst ("subklinisk") kan också detekteras hos till synes immunkompetenta personer med kritisk sjukdom med hjälp av känsliga tekniker som PCR. Dessutom kan även lågnivå, annars asymtomatisk subklinisk CMV-reaktivering ge betydande biologiska effekter både in vitro och in vivo, såsom inflammation, fibros och immunsuppression. Var och en av dessa biologiska effekter av subklinisk CMV-infektion har antingen tidigare visats (inflammation, fibros) eller kan teoretiskt vara viktig (immunsuppression) vid sepsis-associerad ALI och dess komplikationer. Dessa biologiska effekter av CMV har visat sig uppstå genom olika mediatorer och andra indirekta metoder [Viktigt är att flera viktiga CMV-associerade negativa kliniska utfall i transplantationspopulationer [allotransplantatavstötning, sekundära infektioner] inte nödvändigtvis åtföljs av öppen CMV-sjukdom och kan bara vara detekteras med relativt känsliga metoder för virusdetektion såsom PCR.

Reaktivering av CMV hos till synes immunkompetenta patienter med kritisk sjukdom på grund av ett brett spektrum av orsaker har dokumenterats i flera tidigare studier med användning av en mängd olika virologiska tekniker. De specifika utlösare för CMV-reaktivering från latens har identifierats och är kända för att vara förhöjda hos patienter med sepsis och akut lungskada [En prospektiv studie på intuberade patienter med sepsis från Tyskland rapporterade mer än 60 % av CMV-DNA-detektion i trakealaspirat.

Förutom CMV-reaktivering vid sepsis har CMV-reaktivering även påvisats specifikt i lungor och blod hos patienter med akut lungskada.

Retrospektiv testning av prover som samlats in i en prospektiv observationskohortstudie av patienter med risk att utveckla ARDS, CMV-reaktivering (dvs. CMV-DNA genom PCR) detekterades i BALF och/eller plasma hos 2/5 [40 %] av försökspersonerna som utvecklade ARDS, i sekventiella prover från 7/20 [35 %] patienter med ARDS, men inte hos patienter med risk men som utvecklade inte ARDS (0/5) [Limaye 2009 opublicerade data]. I en separat studie utvärderades CMV-reaktivering retrospektivt med PCR i BALF av 88 försökspersoner inskrivna i en randomiserad studie av fiskolja för behandling av ALI. Seropositivitet vid baslinjen (dvs. bevis på latent CMV-infektion) i kohorten var 65 % (liknande tidigare åldersrelaterade uppskattningar) och CMV-reaktivering (dvs. CMV-DNA genom PCR) upptäcktes i BALF av 12/57 [21 %] patienter [Limaye opublicerade data 2009].

Flera bevis har kopplat CMV-reaktivering med negativa kliniska resultat hos icke-immunsupprimerade vuxna med kritisk sjukdom. I en nyligen genomförd metaanalys var CMV-reaktivering (jämfört med ingen reaktivering) associerad med 2-faldigt ökade odds för dödlighet hos ICU-patienter.

Utöver mortalitet har nyare studier visat på ett starkt och oberoende samband mellan CMV-reaktivering och ökad vårdtid på sjukhus och intensivvårdsavdelning och varaktighet av mekanisk ventilation.