Ganciclovir/Valganciclovir zur Prävention einer CMV-Reaktivierung bei akuter Lungenschädigung und Atemversagen (GRAIL)

Kritische Erkrankungen aufgrund schwerer Sepsis und Traumata sind Hauptursachen für Morbidität und Mortalität und eine erhebliche wirtschaftliche Belastung in den Vereinigten Staaten und weltweit. Trotz Fortschritten in der klinischen Versorgung stellen Patienten mit Sepsis und traumaassoziierter respiratorischer Insuffizienz spezifische Populationen mit hohen Raten an unerwünschten Folgen dar. Die Ätiologie der respiratorischen Insuffizienz bei Patienten mit schwerer Sepsis und Trauma ist multifaktoriell, aber eine akute Lungenschädigung (ALI) ist eine der Hauptursachen und wird mit verlängerten Aufenthalten auf der Intensivstation und im Krankenhaus, Mortalität und Langzeitfolgen in Verbindung gebracht. Abgesehen von der allgemeinen unterstützenden Behandlung wurde gezeigt, dass nur wenige spezifische Interventionen außer der Lungenprotektivbeatmung die Ergebnisse bei solchen Patienten verbessern. Neue Ansätze zum Verständnis der Pathogenese und zur Entwicklung besserer Therapien werden dringend benötigt.

Akute Lungenschädigung (ALI) ist ein Syndrom bestehend aus akuter hypoxämischer Ateminsuffizienz mit bilateralen Lungeninfiltraten, das sowohl mit pulmonalen als auch mit nicht-pulmonalen Risikofaktoren (z. Sepsis, Trauma) und das ist nicht primär auf eine linksatriale Hypertonie zurückzuführen. Obwohl zwischen ALI und einem schwereren Subtyp (als akutes Atemnotsyndrom (ARDS) bezeichnet) unterschieden wurde, scheinen die Pathogenese, die Risikofaktoren und die Ergebnisse ähnlich zu sein, und für die Zwecke dieses Protokolls wird der Begriff akute Lungenschädigung [ALI ] wird verwendet, um beide Entitäten zu umfassen. Akzeptierte Konsensdefinitionen von ALI wurden eingeführt und werden nun weithin für Labor- und klinische Untersuchungen von ALI verwendet. Akute Lungenverletzung (ALI) ist definiert als:

• PaO2/FiO2 <300
• Bilaterale Lungeninfiltrate im Röntgenthorax
• Lungenkapillarkeildruck < 18 mmHg oder kein klinischer Hinweis auf erhöhten linksatrialen Druck Obwohl ein breites Spektrum an Risikofaktoren für ALI beschrieben wurde, gehören zu denjenigen, die für die Mehrzahl der Fälle verantwortlich sind: Sepsis, Pneumonie, Trauma und Aspiration. Es ist allgemein anerkannt, dass ein schweres Trauma als auslösende Ursache für ALI anerkannt ist. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Inzidenz akuter Lungenverletzungen (ALI) viel höher ist als bisher angenommen, mit einer geschätzten altersbereinigten Inzidenz von 86 pro 100.000 Personen pro Jahr, was zu geschätzten ~190.000 Fällen pro Jahr in den USA führt. Mit geschätzten 2.154.000 Tagen auf der Intensivstation (ICU), 3.622.000 Krankenhaustagen und 75.000 Todesfällen im Jahr 2000 sind die Auswirkungen von ALI auf das klinische und das Gesundheitssystem erheblich und werden angesichts der ausgeprägten altersbedingten Inzidenz und des Alterns voraussichtlich erheblich zunehmen Bevölkerung. Obwohl allgemeine Verbesserungen in der Versorgung auf Intensivstationen in den letzten 2 Jahrzehnten zu einem Trend zu niedrigerer Sterblichkeit aufgrund bestimmter ALI-assoziierter Risikofaktoren (Trauma, Aspiration) geführt haben, bleiben die häufigsten Ursachen von ALI, Sepsis und Lungenentzündung, mit hohen Sterblichkeitsraten verbunden von ~25-35%. Die Mortalität bei ALI ist am häufigsten auf Sekundärinfektionen/Sepsis und Multiorgansystemversagen und nicht auf primäres respiratorisches Versagen aufgrund von Hypoxämie zurückzuführen, was die systemische Natur von ALI unterstreicht. Selbst bei Erstüberlebenden von ALI bleibt eine erhebliche pulmonale und nicht-pulmonale Funktionseinschränkung über Monate bis Jahre bestehen. Insbesondere besteht bei einem Teil derjenigen, die die anfängliche Schädigung überleben, das Risiko einer verlängerten mechanischen Beatmung und eines Intensiv-/Krankenhausaufenthalts, und die Risikofaktoren sind nach wie vor schlecht definiert. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass ein „zweiter Treffer“ bestimmte Patienten für eine größere Morbidität in diesem Umfeld prädisponieren könnte. Trotz intensiver grundlegender und klinischer Untersuchungen wird allgemein akzeptiert, dass nur eine einzige Intervention (Lungenprotektive Beatmung mit niedrigem Atemzugvolumen) die Sterblichkeit bei ALI senkt, während mehrere andere Strategien weder in frühen klinischen Studien noch in der endgültigen Wirksamkeit das Überleben verbessern konnten Versuche. Angesichts der hohen Inzidenz und der anhaltend erheblichen klinischen Auswirkungen von ALI trotz Verbesserungen in der allgemeinen medizinischen/intensivmedizinischen Versorgung und begrenzter bewährter Optionen außer der lungenprotektiven Beatmung sind neue Ansätze zum Verständnis der Pathophysiologie und zur Identifizierung neuer Ziele für die Intervention bei ALI hoch Priorität.

Eine übermäßig intensive, anhaltende und dysregulierte pulmonale und systemische Entzündung hat sich als führende Hypothese für die Pathogenese von ALI und seinen Komplikationen herausgestellt, aber die dazu beitragenden Faktoren und Mechanismen sind unvollständig definiert. Mehrere sorgfältig durchgeführte prospektive Humanstudien haben einen Zusammenhang zwischen spezifischen entzündlichen Biomarkern im Blut und BALF (sowohl die anfänglichen Werte zu Beginn als auch Veränderungen im Laufe der Zeit) und wichtige klinische Ergebnisse bei ALI gezeigt. [Tiermodelle haben auch eine Assoziation zwischen entzündlichen Zytokinen und nicht-pulmonaler Organschädigung und -funktionsstörung gezeigt] Darüber hinaus ist eine der wichtigsten Interventionen (beatmung mit niedrigem Atemzugvolumen [„Lungenschutz“]), die nachweislich die Sterblichkeit bei ALI senkt, damit verbunden mit Verringerung der entzündlichen Zytokine (IL-6, IL-8) im Blut und in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit [BALF].

Das Cytomegalovirus (CMV) ist ein allgegenwärtiges Virus beim Menschen weltweit und wurde in mehreren Studien mit kritisch kranken, offensichtlich immunkompetenten, seropositiven Erwachsenen mit unerwünschten klinischen Ergebnissen in Verbindung gebracht, darunter Verlängerung der mechanischen Beatmung, längere Aufenthaltsdauer und Mortalität.

Cytomegalovirus (CMV) ist ein menschliches Herpesvirus, von dem bekannt ist, dass es mehr als 50–90 % der Erwachsenen in den USA infiziert, und es ist bekannt, dass es eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei immungeschwächten Patienten ist. Eine CMV-Infektion kann auf verschiedene Weise erworben werden, einschließlich: Mutter-zu-Kind (in utero, Muttermilch), infizierte Körperflüssigkeiten (Speichel, Genitalsekrete), Bluttransfusion oder Organtransplantation. Die Prävalenz der CMV-Infektion steigt lebenslang mit zunehmendem Alter, so dass im Alter von 90 Jahren etwa 90 % der Personen eine CMV-Infektion erworben haben. Bei immunkompetenten Personen wird CMV nach einer Primärinfektion durch einen der oben erwähnten Wege durch das Immunsystem kontrolliert und etabliert eine Latenz ("Ruhezustand") in mehreren Organen/Zelltypen für das Leben des Wirts. Insbesondere stellt die Lunge eines der größten Reservoirs für latentes CMV in seropositiven Wirten dar und kann die Neigung zu CMV-assoziierter Lungenerkrankung in prädisponierten Wirten erklären. Während Perioden der Immunsuppression (oder als Ergebnis spezifischer Stimuli wie TNF-α, LPS oder Katecholamine, die häufig mit kritischen Erkrankungen und Sepsis in Verbindung gebracht werden, kann [CMV] aus der Latenzzeit (vorzugsweise in der Lunge) reaktiviert werden, um eine aktive Infektion (virale Replikation) zu erzeugen ). Bei Personen mit eingeschränkter zellulärer Immunität kann die Reaktivierung zu einer hochgradigen CMV-Replikation fortschreiten und führt häufig zu Gewebeverletzungen und klinisch offensichtlichen Erkrankungen wie CMV-Pneumonie. Eine ansonsten klinisch stumme ("subklinische") niedriggradige CMV-Reaktivierung kann auch bei scheinbar immunkompetenten Personen mit kritischer Erkrankung mit sensitiven Techniken wie der PCR nachgewiesen werden. Darüber hinaus kann selbst eine ansonsten asymptomatische subklinische CMV-Reaktivierung auf niedrigem Niveau sowohl in vitro als auch in vivo signifikante biologische Wirkungen wie Entzündung, Fibrose und Immunsuppression hervorrufen. Jede dieser biologischen Wirkungen einer subklinischen CMV-Infektion wurde entweder zuvor nachgewiesen (Entzündung, Fibrose) oder könnte theoretisch bei Sepsis-assoziierter ALI und ihren Komplikationen von Bedeutung sein (Immunsuppression). Es wurde gezeigt, dass diese biologischen Wirkungen von CMV durch verschiedene Mediatoren und andere indirekte Mittel auftreten [Wichtig ist, dass mehrere wichtige CMV-assoziierte unerwünschte klinische Ergebnisse in Transplantationspopulationen [Abstoßung von Allotransplantaten, Sekundärinfektionen] nicht unbedingt von einer offensichtlichen CMV-Erkrankung begleitet werden und nur sein können durch relativ empfindliche Mittel des Virusnachweises wie PCR nachgewiesen werden.

Die Reaktivierung von CMV bei offensichtlich immunkompetenten Patienten mit kritischer Erkrankung aufgrund eines breiten Spektrums von Ursachen wurde in mehreren früheren Studien unter Verwendung einer Vielzahl von virologischen Techniken dokumentiert. Die spezifischen Auslöser für die CMV-Reaktivierung aus der Latenz wurden identifiziert und sind bekanntermaßen bei Patienten mit Sepsis und akuter Lungenschädigung erhöht [Eine prospektive Studie an intubierten Patienten mit Sepsis aus Deutschland berichtete über eine CMV-DNA-Nachweisrate von mehr als 60 % in Luftröhrenaspiraten.

Neben der CMV-Reaktivierung bei Sepsis wurde auch eine CMV-Reaktivierung spezifisch in Lunge und Blut von Patienten mit akuter Lungenschädigung nachgewiesen.

Retrospektives Testen von Proben, die in einer prospektiven beobachtenden Kohortenstudie von Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung von ARDS, CMV-Reaktivierung (d. h. CMV-DNA durch PCR) wurde in BALF und/oder Plasma von 2/5 [40 %] der Patienten nachgewiesen, die ARDS entwickelten, in sequenziellen Proben von 7/20 [35 %] Patienten mit ARDS, aber nicht bei Risikopatienten, aber denen entwickelte kein ARDS (0/5) [Limaye 2009 unveröffentlichte Daten]. In einer separaten Studie wurde die CMV-Reaktivierung retrospektiv durch PCR in BALF von 88 Probanden bewertet, die in eine randomisierte Studie mit Fischöl zur Behandlung von ALI aufgenommen wurden. Seropositivität zu Studienbeginn (dh. Nachweis einer latenten CMV-Infektion) in der Kohorte betrug 65 % (ähnlich früheren altersbezogenen Schätzungen), und eine CMV-Reaktivierung (d. h. CMV-DNA durch PCR) wurde in BALF von 12/57 [21 %] Patienten nachgewiesen [Limaye unveröffentlichte Daten 2009].

Mehrere Beweislinien haben die CMV-Reaktivierung mit unerwünschten klinischen Ergebnissen bei nicht immunsupprimierten Erwachsenen mit kritischer Erkrankung in Verbindung gebracht. In einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse war die CMV-Reaktivierung (im Vergleich zu keiner Reaktivierung) mit einer 2-fach erhöhten Sterblichkeitsrate bei Patienten auf der Intensivstation verbunden.

Neben der Sterblichkeit haben neuere Studien einen starken und unabhängigen Zusammenhang zwischen einer CMV-Reaktivierung und einer längeren Aufenthaltsdauer im Krankenhaus und auf der Intensivstation sowie der Dauer der mechanischen Beatmung gezeigt.