Ganciclovir/Valganciclovir til forebyggelse af CMV-reaktivering ved akut lunge- og respirationssvigt (GRAIL)

Kritisk sygdom på grund af svær sepsis og traumer er væsentlige årsager til sygelighed og dødelighed og en betydelig økonomisk byrde i USA og på verdensplan. På trods af fremskridt inden for klinisk pleje repræsenterer patienter med sepsis og traume-associeret respirationssvigt specifikke populationer med høje rater af uønskede udfald. Ætiologien til respirationssvigt hos patienter med svær sepsis og traumer er multifaktoriel, men akut lungeskade (ALI) er en af ​​de førende årsager og er forbundet med forlænget intensivafdeling og hospitalsophold, dødelighed og langsigtede følgesygdomme. Bortset fra generel støttebehandling har få specifikke indgreb ud over lungebeskyttende ventilation vist sig at forbedre resultaterne hos sådanne patienter. Der er et presserende behov for nye tilgange til at forstå patogenesen og udvikle bedre terapier.

Akut lungeskade (ALI) er et syndrom bestående af akut hypoxæmisk respirationssvigt med bilaterale lungeinfiltrater, der er forbundet med både pulmonale og ikke-pulmonale risikofaktorer (f. sepsis, traumer), og det skyldes ikke primært venstre atriel hypertension. Selvom der er blevet skelnet mellem ALI og en mere alvorlig undertype (kaldet akut respiratorisk distress syndrom (ARDS), ser patogenesen, risikofaktorerne og udfaldene ud til at være ens, og i forbindelse med denne protokol betegnes udtrykket akut lungeskade [ALI ] vil blive brugt til at omfatte begge enheder. Accepterede konsensusdefinitioner af ALI er blevet indført og bruges nu i vid udstrækning til laboratorie- og kliniske undersøgelser af ALI. Akut lungeskade (ALI) er defineret som:

• PaO2/FiO2 <300
• Bilaterale lungeinfiltrater på røntgen af ​​thorax
• Pulmonært kapillært kiletryk <18 mmHg eller ingen kliniske tegn på øget venstre atrielt tryk Selvom en lang række risikofaktorer for ALI er blevet beskrevet, omfatter de, der står for størstedelen af ​​tilfældene: sepsis, lungebetændelse, traumer og aspiration. Det er veletableret, at alvorlige traumer er anerkendt som en udløsende årsag til ALI. Nylige undersøgelser har vist, at forekomsten af ​​akut lungeskade (ALI) er meget højere end tidligere antaget, med en estimeret aldersjusteret forekomst på 86 pr. 100.000 personer om året, hvilket resulterer i anslået ~190.000 tilfælde årligt i USA. Den kliniske og sundhedsmæssige virkning af ALI er betydelig, med anslået 2.154.000 intensive afdelinger (ICU) dage, 3.622.000 hospitalsdage og 75.000 dødsfald i 2000, og forventes at vokse betydeligt på grund af den markante aldersrelaterede forekomst og aldring befolkning. Selvom generelle forbedringer i intensivafdelingen i løbet af de sidste 2 årtier har ført til en tendens til lavere dødelighed på grund af visse ALI-associerede risikofaktorer (traumer, aspiration), er de mest almindelige årsager til ALI, sepsis og lungebetændelse fortsat forbundet med høje dødelighedsrater på ~25-35%. Dødelighed i ALI skyldes oftest sekundære infektioner/sepsis og multiorgansystemsvigt snarere end primær respirationssvigt på grund af hypoxæmi, hvilket fremhæver den systemiske karakter af ALI. Selv blandt de første overlevende af ALI forbliver betydelig lunge- og ikke-lungefunktionsnedsættelse i måneder til år. Specifikt er en del af dem, der overlever den indledende fornærmelse, i risiko for forlænget mekanisk ventilation og intensivafdeling/hospitalophold, og risikofaktorerne er stadig dårligt definerede. Det er blevet antaget, at et "2. hit" kan disponere visse patienter for større morbiditet i denne indstilling. På trods af intensiv grundlæggende og klinisk undersøgelse er kun en enkelt intervention (ventilation med lavt tidevolumen ["lungebeskyttende"] ventilation) generelt accepteret for at reducere dødeligheden i ALI, mens flere andre strategier ikke har formået at forbedre overlevelsen, hverken i tidlige kliniske undersøgelser eller endelig effekt forsøg. I betragtning af den høje forekomst og den fortsatte betydelige kliniske effekt af ALI på trods af forbedringer i generel medicinsk/ICU-behandling og begrænsede dokumenterede muligheder ud over lungebeskyttende ventilation, er nye tilgange til at forstå patofysiologien og identificere nye mål for intervention i ALI en høj prioritet.

Overdrevent intens, vedvarende og dysreguleret lunge- og systemisk inflammation er dukket op som den førende hypotese for patogenesen af ​​ALI og dens komplikationer, men de medvirkende faktorer og mekanismer er ufuldstændigt defineret. Adskillige omhyggeligt udførte prospektive humane undersøgelser har vist en sammenhæng mellem specifikke inflammatoriske biomarkører i blod og BALF (både de indledende niveauer ved debut og ændringer over tid) og vigtige kliniske resultater i ALI. [Dyremodeller har også vist en sammenhæng mellem inflammatoriske cytokiner og ikke-pulmonal organskade og dysfunktion] Derudover er en af ​​de vigtigste indgreb (ventilation med lavt tidevolumen ["lungebeskyttende") vist at reducere dødeligheden i ALI forbundet med med reduktioner i inflammatoriske cytokiner (IL-6, IL-8) i blod og bronkoalveolær skyllevæske [BALF].

Cytomegalovirus (CMV) er en allestedsnærværende virus i mennesker verden over og er blevet forbundet med uønskede kliniske resultater, herunder forlængelse af mekanisk ventilation, øget opholdstid og dødelighed i flere undersøgelser af kritisk syge, tilsyneladende immunkompetente, seropositive voksne.

Cytomegalovirus (CMV) er et humant herpesvirus, der vides at inficere mere end 50-90% af amerikanske voksne og er kendt for at være en væsentlig årsag til morbiditet og dødelighed hos immunkompromitterede patienter. CMV-infektion kan erhverves på flere måder, herunder: mor-til-barn (in utero, modermælk), inficerede kropsvæsker (spyt, genitale sekreter), blodtransfusion eller organtransplantation. Forekomsten af ​​CMV-infektion stiger med alderen gennem hele livet, således at ved 90-års alderen vil ~90% af personerne have erhvervet CMV-infektion. Hos immunkompetente personer, efter primær infektion ad en af ​​de ovenfor nævnte veje, kontrolleres CMV af immunsystemet og etablerer latens ("dvale") i flere organer/celletyper i værtens liv. Især lungen repræsenterer et af de største reservoirer af latent CMV i seropositive værter og kan forklare tilbøjeligheden til CMV-associeret lungesygdom hos prædisponerede værter. I perioder med immunsuppression (eller som et resultat af specifikke stimuli såsom TNF-α, LPS eller katekolaminer, der almindeligvis er forbundet med kritisk sygdom og sepsis [CMV kan reaktiveres fra latens (fortrinsvis i lungen) for at producere aktiv infektion (viral replikation) ). Hos personer med nedsat cellulær immunitet kan reaktivering udvikle sig til højgradig CMV-replikation og fører almindeligvis til vævsskade og klinisk tydelig sygdom såsom CMV-lungebetændelse. Lavere grad af CMV-reaktivering, som ellers er klinisk tavs ("subklinisk"), kan også påvises hos tilsyneladende immunkompetente personer med kritisk sygdom ved brug af følsomme teknikker såsom PCR. Derudover kan selv lavt niveau, ellers asymptomatisk subklinisk CMV-reaktivering producere betydelige biologiske effekter både in vitro og in vivo, såsom inflammation, fibrose og immunsuppression. Hver af disse biologiske virkninger af subklinisk CMV-infektion er enten tidligere blevet påvist (inflammation, fibrose) eller kunne teoretisk set være vigtig (immunsuppression) i sepsis-associeret ALI og dens komplikationer. Disse biologiske virkninger af CMV har vist sig at opstå gennem forskellige mediatorer og andre indirekte midler [Vigtigt er det, at adskillige vigtige CMV-associerede uønskede kliniske resultater i transplantationspopulationer [allotransplantatafstødning, sekundære infektioner] ikke nødvendigvis ledsages af åbenlys CMV-sygdom og kan kun være detekteret ved relativt følsomme metoder til virusdetektion, såsom PCR.

Reaktivering af CMV hos tilsyneladende immunkompetente patienter med kritisk sygdom på grund af en bred vifte af årsager er blevet dokumenteret i flere tidligere undersøgelser ved brug af en række virologiske teknikker. De specifikke triggere for CMV-reaktivering fra latens er blevet identificeret og er kendt for at være forhøjet hos patienter med sepsis og akut lungeskade [En prospektiv undersøgelse i intuberede patienter med sepsis fra Tyskland rapporterede mere end 60% frekvens af CMV-DNA-detektion i trakeale aspirater.

Ud over CMV-reaktivering ved sepsis er CMV-reaktivering også blevet påvist specifikt i lunger og blod hos patienter med akut lungeskade.

Retrospektiv testning af prøver indsamlet i en prospektiv observationel kohorteundersøgelse af patienter med risiko for at udvikle ARDS, CMV-reaktivering (dvs. CMV-DNA ved PCR) blev påvist i BALF og/eller plasma hos 2/5 [40 %] af forsøgspersoner, der udviklede ARDS, i sekventielle prøver fra 7/20 [35 %] patienter med ARDS, men ikke hos patienter i risiko, men som udviklede ikke ARDS (0/5) [Limaye 2009 upublicerede data]. I et separat studie blev CMV-reaktivering retrospektivt vurderet ved PCR i BALF af 88 forsøgspersoner indskrevet i et randomiseret forsøg med fiskeolie til behandling af ALI. Seropositivitet ved baseline (dvs. bevis for latent CMV-infektion) i kohorten var 65 % (svarende til tidligere aldersrelaterede estimater), og CMV-reaktivering (dvs. CMV DNA ved PCR) blev påvist i BALF af 12/57 [21 %] patienter [Limaye upublicerede data 2009].

Flere beviser har forbundet CMV-reaktivering med ugunstige kliniske resultater hos ikke-immunsupprimerede voksne med kritisk sygdom. I en nylig meta-analyse var CMV-reaktivering (sammenlignet med ingen reaktivering) forbundet med en 2 gange øget dødelighedsrisiko hos ICU-patienter.

Ud over dødelighed har nyere undersøgelser vist en stærk og uafhængig sammenhæng mellem CMV-reaktivering og øget indlæggelsestid på hospital og intensivafdeling og varighed af mekanisk ventilation.