Gancyklowir/Walgancyklowir w zapobieganiu reaktywacji CMV w ostrym uszkodzeniu płuc i niewydolności oddechowej (GRAIL)

Krytyczne choroby spowodowane ciężką sepsą i urazami są głównymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności oraz znacznym obciążeniem ekonomicznym w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie. Pomimo postępów w opiece klinicznej, pacjenci z posocznicą i niewydolnością oddechową związaną z urazem stanowią specyficzne populacje z wysokim odsetkiem działań niepożądanych. Etiologia niewydolności oddechowej u pacjentów z ciężką sepsą i urazami jest wieloczynnikowa, ale ostre uszkodzenie płuc (ALI) jest jedną z głównych przyczyn i wiąże się z przedłużonym pobytem na OIT i w szpitalu, śmiertelnością i długotrwałymi następstwami. Oprócz ogólnej opieki podtrzymującej wykazano, że niewiele konkretnych interwencji innych niż wentylacja chroniąca płuca poprawia wyniki u takich pacjentów. Pilnie potrzebne są nowe podejścia do zrozumienia patogenezy i opracowania lepszych terapii.

Acute Lung Injury (ALI) to zespół składający się z ostrej hipoksemicznej niewydolności oddechowej z obustronnymi naciekami w płucach, który jest związany zarówno z płucnymi, jak i pozapłucnymi czynnikami ryzyka (np. posocznica, uraz) i nie wynika to głównie z nadciśnienia lewego przedsionka. Chociaż dokonano rozróżnienia między ALI a cięższym podtypem (nazywanym zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), patogeneza, czynniki ryzyka i wyniki wydają się być podobne i dla celów niniejszego protokołu termin ostre uszkodzenie płuc [ALI ] będzie używany do objęcia obu podmiotów. Wprowadzono zaakceptowane konsensusowe definicje ALI, które są obecnie szeroko stosowane w badaniach laboratoryjnych i klinicznych ALI. Ostre uszkodzenie płuc (ALI) definiuje się jako:

• PaO2/FiO2 <300
• Obustronne nacieki płucne na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej
• Ciśnienie zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc <18 mmHg lub brak klinicznych objawów podwyższonego ciśnienia w lewym przedsionku Chociaż opisano szeroki zakres czynników ryzyka ALI, do tych, które odpowiadają za większość przypadków, należą: posocznica, zapalenie płuc, uraz i zachłyst. Dobrze wiadomo, że ciężki uraz jest uznawany za przyspieszającą przyczynę ALI. Ostatnie badania wykazały, że częstość występowania ostrego uszkodzenia płuc (ALI) jest znacznie wyższa niż wcześniej sądzono, z szacunkową częstością skorygowaną o wiek wynoszącą 86 na 100 000 osób rocznie, co daje około 190 000 przypadków rocznie w Stanach Zjednoczonych. Kliniczny i zdrowotny wpływ ALI na system opieki zdrowotnej jest znaczny, z szacunkową liczbą 2 154 000 dni na oddziale intensywnej terapii (OIOM), 3 622 000 dni w szpitalu i 75 000 zgonów w 2000 r. populacja. Chociaż ogólna poprawa opieki na OIT w ciągu ostatnich 20 lat doprowadziła do tendencji do zmniejszania śmiertelności z powodu pewnych czynników ryzyka związanych z ALI (uraz, aspiracja), najczęstsze przyczyny ALI, posocznicy i zapalenia płuc nadal wiążą się z wysokimi wskaźnikami śmiertelności ~25-35%. Śmiertelność w ALI jest najczęściej spowodowana wtórnymi infekcjami/posocznicą i niewydolnością wielonarządową, a nie pierwotną niewydolnością oddechową spowodowaną hipoksemią, co podkreśla ogólnoustrojowy charakter ALI. Nawet wśród pierwszych osób, które przeżyły ALI, znaczne upośledzenie czynnościowe płuc i pozapłucne utrzymuje się przez miesiące lub lata. W szczególności odsetek osób, które przeżyły początkowy uraz, jest zagrożony przedłużoną wentylacją mechaniczną i pobytem na OIOM-ie/szpitalu, a czynniki ryzyka pozostają słabo określone. Postawiono hipotezę, że „drugie trafienie” może predysponować niektórych pacjentów do większej zachorowalności w tym ustawieniu. Pomimo intensywnych badań podstawowych i klinicznych, ogólnie akceptowana jest tylko pojedyncza interwencja (wentylacja z małą objętością oddechową [ochrona płuc]) w celu zmniejszenia śmiertelności w ALI, podczas gdy wiele innych strategii nie poprawiło przeżycia ani we wczesnych badaniach klinicznych, ani w ostatecznej skuteczności próby. Tak więc, biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania i utrzymujący się znaczący wpływ kliniczny ALI pomimo poprawy ogólnej opieki medycznej/OIOM oraz ograniczone sprawdzone opcje inne niż wentylacja chroniąca płuca, nowe podejścia do zrozumienia patofizjologii i identyfikacji nowych celów interwencji w ALI są bardzo ważne priorytet.

Nadmiernie intensywne, uporczywe i rozregulowane zapalenie płuc i układowe stało się główną hipotezą patogenezy ALI i jego powikłań, ale czynniki i mechanizmy, które się do tego przyczyniają, nie zostały w pełni określone. Kilka starannie przeprowadzonych prospektywnych badań na ludziach wykazało związek między specyficznymi biomarkerami zapalnymi we krwi i BALF (zarówno początkowymi poziomami na początku, jak i zmianami w czasie) a ważnymi wynikami klinicznymi w ALI. [Modele zwierzęce wykazały również związek między cytokinami zapalnymi a uszkodzeniem i dysfunkcją narządów pozapłucnych] Ponadto, jedna z najważniejszych interwencji (wentylacja z małą objętością oddechową [„chroniąca płuca”]), która zmniejsza śmiertelność w ALI, jest związana z redukcją cytokin zapalnych (IL-6, IL-8) we krwi i popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych [BALF].

Wirus cytomegalii (CMV) jest wszechobecnym wirusem u ludzi na całym świecie i został powiązany z niekorzystnymi wynikami klinicznymi, w tym z wydłużeniem wentylacji mechanicznej, zwiększoną długością pobytu i śmiertelnością w wielu badaniach krytycznie chorych, najwyraźniej immunokompetentnych, seropozytywnych dorosłych.

Cytomegalowirus (CMV) to ludzki wirus opryszczki, o którym wiadomo, że zakaża ponad 50-90% dorosłych Amerykanów i jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z obniżoną odpornością. Do zakażenia CMV można dojść na wiele sposobów, w tym: z matki na dziecko (in utero, mleko matki), zakażone płyny ustrojowe (ślina, wydzielina narządów płciowych), transfuzja krwi lub przeszczep narządu. Częstość występowania zakażenia CMV wzrasta wraz z wiekiem przez całe życie, tak że w wieku 90 lat około 90% osób nabywa zakażenie CMV. U osób z prawidłową odpornością, po pierwotnym zakażeniu którąkolwiek z wyżej wymienionych dróg, CMV jest kontrolowana przez układ odpornościowy i ustanawia latencję („uśpienie”) w wielu narządach/typach komórek na całe życie gospodarza. W szczególności płuca stanowią jeden z największych rezerwuarów utajonej CMV u seropozytywnych gospodarzy i mogą wyjaśniać skłonność do chorób płuc związanych z CMV u predysponowanych gospodarzy. W okresach immunosupresji (lub w wyniku określonych bodźców, takich jak TNF-α, LPS lub katecholaminy, które są często związane z poważnymi chorobami i posocznicą [CMV może reaktywować się z latencji (najlepiej w płucach) i wywołać aktywną infekcję (replikacja wirusa ). U osób z upośledzoną odpornością komórkową reaktywacja może prowadzić do replikacji CMV o wysokim stopniu złośliwości i często prowadzi do uszkodzenia tkanki i jawnej klinicznie choroby, takiej jak zapalenie płuc CMV. Reaktywację CMV niższego stopnia, która poza tym jest klinicznie cicha („subkliniczna”), można również wykryć u osób z pozornie prawidłową odpornością w stanie krytycznym przy użyciu czułych technik, takich jak PCR. Ponadto nawet subkliniczna reaktywacja CMV na niskim poziomie, skądinąd bezobjawowa, może wywołać znaczące efekty biologiczne zarówno in vitro, jak i in vivo, takie jak zapalenie, zwłóknienie i immunosupresja. Każdy z tych biologicznych skutków subklinicznej infekcji CMV został wcześniej wykazany (zapalenie, zwłóknienie) lub teoretycznie mógł być ważny (immunosupresja) w ALI związanym z sepsą i jej powikłaniami. Wykazano, że te biologiczne efekty CMV występują za pośrednictwem różnych mediatorów i innych środków pośrednich [Co ważne, kilku ważnym niepożądanym skutkom klinicznym związanym z CMV w populacjach przeszczepów [odrzucenie alloprzeszczepu, wtórne infekcje] niekoniecznie towarzyszy jawna choroba CMV i można je jedynie wykrywane za pomocą stosunkowo czułych metod wykrywania wirusów, takich jak PCR.

Reaktywacja CMV u pozornie immunokompetentnych pacjentów w stanie krytycznym z powodu szerokiego zakresu przyczyn została udokumentowana w wielu wcześniejszych badaniach z wykorzystaniem różnych technik wirusologicznych. Specyficzne wyzwalacze reaktywacji CMV z latencji zostały zidentyfikowane i wiadomo, że są one podwyższone u pacjentów z posocznicą i ostrym uszkodzeniem płuc.

Oprócz reaktywacji CMV w sepsie wykazano również reaktywację CMV w płucach i krwi pacjentów z ostrym uszkodzeniem płuc.

Retrospektywne badanie próbek pobranych w prospektywnym obserwacyjnym badaniu kohortowym pacjentów z ryzykiem rozwoju ARDS, reaktywacji CMV (tj. CMV DNA metodą PCR) wykryto w BALF i/lub osoczu 2/5 [40%] pacjentów, u których rozwinął się ARDS, w kolejnych próbkach pobranych od 7/20 [35%] pacjentów z ARDS, ale nie u pacjentów z grupy ryzyka, którzy nie rozwinął ARDS (0/5) [dane niepublikowane Limaye 2009]. W oddzielnym badaniu reaktywacja CMV została retrospektywnie oceniona metodą PCR w BALF u 88 pacjentów włączonych do randomizowanego badania oleju rybiego w leczeniu ALI. Seropozytywność na początku badania (tj. dowodów na utajoną infekcję CMV) w kohorcie wynosiła 65% (podobnie jak we wcześniejszych szacunkach związanych z wiekiem), a reaktywacja CMV (tj. CMV DNA metodą PCR) wykryto w BALF u 12/57 [21%] pacjentów [niepublikowane dane Limaye 2009].

Kilka linii dowodów powiązało reaktywację CMV z niekorzystnymi wynikami klinicznymi u osób dorosłych bez immunosupresji w stanie krytycznym. W niedawnej metaanalizie reaktywacja CMV (w porównaniu z brakiem reaktywacji) wiązała się z 2-krotnie większym prawdopodobieństwem śmiertelności pacjentów na OIT.

Oprócz śmiertelności ostatnie badania wykazały silny i niezależny związek między reaktywacją CMV a wydłużeniem czasu pobytu w szpitalu i na OIOM-ie oraz czasu trwania wentylacji mechanicznej.