Ganciklovir/Valganciclovir a CMV reaktiváció megelőzésére akut tüdősérülés és légzési elégtelenség esetén (GRAIL)

A súlyos szepszis és trauma okozta kritikus betegségek a megbetegedések és halálozások fő okai, és jelentős gazdasági terhet jelentenek az Egyesült Államokban és világszerte. A klinikai ellátás fejlődése ellenére a szepszisben és traumával összefüggő légzési elégtelenségben szenvedő betegek olyan speciális populációt képviselnek, ahol magas a káros kimenetelek aránya. A súlyos szepszisben és traumában szenvedő betegek légzési elégtelenségének etiológiája többtényezős, de az akut tüdősérülés (ALI) az egyik vezető ok, amely összefüggésbe hozható a hosszan tartó intenzív osztályos és kórházi tartózkodással, a halálozással és a hosszú távú következményekkel. Az általános szupportív ellátáson kívül a tüdővédő lélegeztetésen kívül kevés specifikus beavatkozás javította az eredményeket ilyen betegeknél. Sürgősen új megközelítésekre van szükség a patogenezis megértéséhez és jobb terápiák kidolgozásához.

Az akut tüdősérülés (ALI) olyan szindróma, amely akut hipoxémiás légzési elégtelenségből áll, kétoldali tüdőinfiltrátumokkal, amely mind a pulmonális, mind a nem pulmonális kockázati tényezőkkel (pl. szepszis, trauma) és ez nem elsősorban a bal pitvari hipertónia következménye. Bár különbséget tettek az ALI és egy súlyosabb altípus között (amelyet akut légúti distressz szindrómának (ARDS) neveznek), a patogenezis, a kockázati tényezők és az eredmények hasonlónak tűnnek, és e protokoll alkalmazásában az akut tüdősérülés kifejezés [ALI ] mindkét entitásra vonatkozik. Az ALI elfogadott konszenzusos definícióit bevezették, és mára széles körben használják az ALI laboratóriumi és klinikai vizsgálataiban. Az akut tüdősérülés (ALI) meghatározása a következő:

• PaO2/FiO2 <300
• Kétoldali tüdőinfiltrátumok mellkasröntgenen
• A pulmonalis kapilláris éknyomás <18 Hgmm, vagy nincs klinikai bizonyíték a megnövekedett bal pitvari nyomásra Bár az ALI kockázati tényezőinek széles skáláját leírták, az esetek többségében ezek a következők: szepszis, tüdőgyulladás, trauma és aspiráció. Jól ismert, hogy a súlyos traumát az ALI kiváltó okának tekintik. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az akut tüdőkárosodás (ALI) incidenciája sokkal magasabb, mint korábban gondolták, a becsült életkorhoz igazított előfordulási gyakoriság 86/100 000 személy évente, ami becslések szerint évi 190 000 esetet jelent az Egyesült Államokban. Az ALI klinikai és egészségügyi rendszerre gyakorolt ​​hatása jelentős, 2000-ben becslések szerint 2 154 000 intenzív osztályos (ICU), 3 622 000 kórházi nap és 75 000 haláleset történt 2000-ben. népesség. Bár az intenzív osztályos ellátásban az elmúlt 2 évtizedben elért általános javulás az ALI-vel összefüggő kockázati tényezők (trauma, aspiráció) miatti alacsonyabb halálozási tendenciát eredményezett, az ALI, a szepszis és a tüdőgyulladás leggyakoribb okai továbbra is magas mortalitási aránnyal járnak. ~25-35%. Az ALI mortalitása leggyakrabban a másodlagos fertőzéseknek/szepszisnek és a többszervi rendszer elégtelenségének köszönhető, nem pedig a hipoxémiából adódó elsődleges légzési elégtelenségnek, ami rávilágít az ALI szisztémás természetére. Még az ALI kezdeti túlélői között is jelentős tüdő- és nem-pulmonális funkcionális károsodás hónapokig vagy évekig fennmarad. Pontosabban, a kezdeti sértést túlélők egy része ki van téve a hosszan tartó gépi lélegeztetés és az intenzív osztály/kórházi tartózkodás veszélyének, és a kockázati tényezők továbbra is rosszul meghatározottak. Feltételezték, hogy a „2. találat” bizonyos betegeket nagyobb morbiditásra hajlamosíthat ebben a helyzetben. Az intenzív alap- és klinikai vizsgálatok ellenére csak egyetlen beavatkozás (alacsony légzési térfogatú ["tüdővédő"] lélegeztetés) általánosan elfogadott a mortalitás csökkentésére ALI-ban, míg számos más stratégia nem javította a túlélést sem a korai klinikai vizsgálatok során, sem a végleges hatékonyságot. próbatételek. Így tekintettel arra, hogy az ALI magas előfordulási gyakorisága és továbbra is jelentős klinikai hatása az általános orvosi/intenzív ellátás javulása ellenére, valamint a tüdővédő lélegeztetésen kívüli korlátozottan bevált lehetőségek száma, a patofiziológia megértésére és az ALI-ban történő beavatkozás új célpontjainak meghatározására szolgáló új megközelítések nagy jelentőséggel bírnak. kiemelten fontos.

Az ALI és szövődményei patogenezisének vezető hipotéziseként a túlzottan intenzív, perzisztens és diszregulált tüdő- és szisztémás gyulladás jelent meg, de a hozzájáruló tényezők és mechanizmusok nem teljesen meghatározottak. Számos gondosan lefolytatott prospektív humán tanulmány összefüggést mutatott ki a vérben és a BALF-ben található specifikus gyulladásos biomarkerek (mind a kezdeti szint, mind az idő múlásával történő változások) és az ALI fontos klinikai eredményei között. [Az állatmodellek összefüggést mutattak ki a gyulladásos citokinek és a nem tüdőszervi sérülések és diszfunkciók között] Ezen túlmenően, az egyik legfontosabb beavatkozás (alacsony légzési térfogatú ["tüdővédő"] lélegeztetés), amelyről kimutatták, hogy csökkenti az ALI mortalitását a gyulladásos citokinek (IL-6, IL-8) csökkenésével a vérben és a bronchoalveoláris mosófolyadékban [BALF].

A citomegalovírus (CMV) világszerte mindenütt előforduló vírus az emberekben, és a kritikus állapotú, látszólag immunkompetens szeropozitív felnőtteken végzett több vizsgálatban olyan kedvezőtlen klinikai következményekkel hozták összefüggésbe, mint például a gépi lélegeztetés megnyúlása, megnövekedett tartózkodási idő és mortalitás.

A citomegalovírus (CMV) egy humán herpeszvírus, amelyről ismert, hogy az Egyesült Államokban élő felnőttek több mint 50-90%-át megfertőzi, és köztudottan az immunhiányos betegek morbiditásának és halálozásának fő oka. A CMV-fertőzés többféle módon is megszerezhető, ideértve: anyától gyermekig (in utero, anyatej), fertőzött testnedvek (nyál, nemi váladék), vérátömlesztés vagy szervátültetés. A CMV-fertőzés prevalenciája az életkor előrehaladtával növekszik, így 90 éves korig az emberek ~90%-a lesz CMV-fertőzés. Immunkompetens személyekben a fent említett utak bármelyikével történt elsődleges fertőzést követően a CMV-t az immunrendszer szabályozza, és több szervben/sejttípusban látenciát ("nyugalmi állapotot") hoz létre a gazdaszervezet egész életére. A tüdő a látens CMV egyik legnagyobb tárolója a szeropozitív gazdaszervezetekben, és megmagyarázhatja a CMV-vel összefüggő tüdőbetegségre való hajlamot az erre hajlamos gazdaszervezetekben. Az immunszuppresszió időszakaiban (vagy olyan specifikus ingerek hatására, mint a TNF-α, LPS vagy katekolaminok, amelyek általában kritikus betegséggel és szepszissel társulnak [a CMV a látencia után újra aktiválódhat (elsősorban a tüdőben), és aktív fertőzést (vírusreplikációt) eredményez ). Csökkent sejtes immunitású személyeknél a reaktiváció magas fokú CMV-replikációhoz vezethet, és gyakran szövetkárosodáshoz és klinikailag nyilvánvaló betegséghez, például CMV tüdőgyulladáshoz vezet. Alacsonyabb fokú, egyébként klinikailag csendes ("szubklinikai") CMV-reaktiváció érzékeny technikákkal, például PCR-rel is kimutatható kritikus betegségben szenvedő, látszólag immunkompetens személyeknél. Emellett még az alacsony szintű, egyébként tünetmentes szubklinikai CMV reaktiváció is jelentős biológiai hatásokat válthat ki mind in vitro, mind in vivo, mint például gyulladás, fibrózis és immunszuppresszió. A szubklinikai CMV-fertőzés ezen biológiai hatásainak mindegyikét vagy korábban kimutatták (gyulladás, fibrózis), vagy elméletileg fontosak lehetnek (immunszuppresszió) a szepszishez kapcsolódó ALI-ban és szövődményeiben. A CMV ezen biológiai hatásairól kimutatták, hogy különféle mediátorokon és más közvetett módon jelentkeznek [Fontos, hogy a transzplantációs populációkban számos fontos CMV-vel összefüggő káros klinikai kimenetel (allograft kilökődés, másodlagos fertőzések) nem feltétlenül jár együtt nyilvánvaló CMV-betegséggel, és csak viszonylag érzékeny víruskimutatási eszközökkel, például PCR-rel kimutatható.

A CMV reaktiválódását látszólag immunkompetens, kritikus betegségben szenvedő betegeknél számos ok miatt több korábbi vizsgálat is dokumentálta, különféle virológiai technikákkal. A lappangási időből adódó CMV reaktiváció specifikus kiváltó okait azonosították, és ismert, hogy ezek fokozott mértékben fordulnak elő szepszisben és akut tüdősérülésben szenvedő betegeknél [Egy németországi, szepszisben szenvedő intubált betegeken végzett prospektív vizsgálat több mint 60%-os CMV DNS kimutatási arányról számolt be légcső aspirátumokban.

A szepszisben a CMV reaktivációja mellett a CMV reaktivációt kifejezetten akut tüdősérülésben szenvedő betegek tüdejében és vérében is kimutatták.

Az ARDS, a CMV reaktiváció (pl. CMV DNS-t PCR-rel) mutattak ki BALF-ben és/vagy plazmában az ARDS-ben szenvedő alanyok 2/5-ében [40%-ban], 7/20 [35%] ARDS-ben szenvedő beteg sorozatos mintáiban, de nem azoknál a betegeknél, akiknél veszélyeztetett, de akik nem fejlesztett ki ARDS-t (0/5) [Limaye 2009 nem publikált adatok]. Egy külön vizsgálatban a CMV reaktivációt retrospektív módon értékelték PCR-rel 88 alany BALF-ban, akiket az ALI kezelésére halolajjal végzett randomizált vizsgálatba vontak be. Szeropozitivitás a kiinduláskor (pl. a látens CMV fertőzés bizonyítéka) a kohorszban 65% volt (hasonlóan a korábbi életkorral összefüggő becslésekhez), és a CMV reaktivációja (pl. CMV DNS-t PCR-rel) 12/57 [21%] beteg BALF-ében mutattak ki [Limaye nem publikált adatok 2009].

Számos bizonyíték köti össze a CMV reaktivációját a kritikus betegségben szenvedő, nem immunszupprimált felnőttek kedvezőtlen klinikai kimenetelével. Egy közelmúltban végzett metaanalízis szerint a CMV reaktivációja (a reaktiváció hiányához képest) az intenzív osztályos betegek halálozási esélyének kétszeresére nőtt.

A halálozás mellett a közelmúltban végzett vizsgálatok erős és független összefüggést mutattak ki a CMV reaktivációja és a megnövekedett kórházi és intenzív osztályos tartózkodási idő és a gépi lélegeztetés időtartama között.