CELECOXIB Plasman ja aivoselkäydinnesteen farmakokinetiikka lapsilla

Tausta:

Selekoksibi on selektiivinen syklo-oksigenaasi-2:n (Cox-2) estäjä, joka kuuluu ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) lääkeryhmään. Aikuistutkimuksissa on arvioitu selekoksibin kerta-annos- ja lyhytaikaisia ​​hoitojaksoja, ja ne ovat osoittaneet parantuneen postoperatiivisen analgesia. Eräässä farmakokineettisessä (PK) tutkimuksessa viitattiin siihen, että selekoksibin puhdistuma oli nopeampi lapsipotilailla, mikä merkitsi suuremman annoksen tarvetta lapsilla. Aikuiskirjallisuudessa on raportoitu Cox-2-inhibiittorin antamisesta jopa 10 kertaa tyypilliseen annokseen verrattuna ilman haitallisia sivuvaikutuksia. Yhdessä aikuisten kemoterapiatutkimuksessa käytettiin suuria annoksia selekoksibia keskimäärin 8,4 kuukauden ajan ja sivuvaikutuksia oli hyvin vähän. Toinen tutkimus osoitti, että veri-aivoesteen (BBB) ​​läpäisevät selektiiviset Cox-2-inhibiittorit vähensivät tehokkaasti keskushermoston prostaglandiinin (PG) E2:n (Cox-2-aktiivisuuden korvikemarkkeri) pitoisuuksia ja leikkauksen jälkeistä kipua.

Selekoksibi voi vaikuttaa eri lääkkeiden CSF-tasoihin, mahdollisesti P-gp:n säätelymekanismin kautta. Lääkkeiden ottoa aivoihin rajoittaa sekä anatominen (passiivinen) että biokemiallinen (aktiivinen) veri-aivoeste (BBB). Metaboliset entsyymit ja ulosvirtausproteiinin kuljetusjärjestelmät edustavat jälkimmäistä; tunnetuin ryhmä on ATP-sidoskasetti (ABC) -proteiinin kuljettajat ja parhaiten tutkittu on ABCB1-geenin (alias MDR1) koodaama P-gp. P-gp pumppaa aktiivisesti lääkkeitä ja myrkkyjä keskushermostosta (CNS) ja toimii yhdessä detoksifikaatioentsyymien kanssa suojatakseen soluvaurioita. Selekoksibin on osoitettu vähentävän P-gp:n ilmentymistä. Ondansetroni ja fentanyyli ovat P-gp:n substraatteja, ja sen aktiivisuus vaikuttaa keskushermoston tasoihin. Kliinisesti tulehduskipulääkkeet lisäävät opioidivaikutusta ja vähentävät pahoinvointia ja oksentelua mahdollisesti estämällä opioidien ja ondansetronin keskushermoston ekstruusiota P-gp:n alasäätelyn kautta. Käytämme perifeerisen veren mononukleaaristen solujen P-gp-aktiivisuutta, mitattuna RT-PCR:llä ja ELISA:lla, P-gp-aktiivisuuden korvikkeena BBB:ssä ja korreloimme selekoksibin plasmatasojen kanssa. Lisäksi on olemassa ABCB1-geenin yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP), jotka liittyvät kipuun ja lääkkeiden kuljettamiseen ihmisillä (rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 ja rs1128503), ja ne voivat vaikuttaa CSF-lääkeainetasoihin, mukaan lukien ondanylset-lääkepitoisuuteen. ulosvirtauskapasiteetti tai herkkyys selekoksibin alentuneelle säätelylle. Lisäksi CYP2C9 P450 -entsyymien (rs1057910 ja rs1799853) SNP:t on liitetty selekoksibin muuttuneeseen PK-arvoon ihmisillä. Vaikka ne ovat kiistanalaisia ​​lapsilla, aikuisilla ne on yhdistetty "hitaseen" tai "huonoon" aineenvaihduntaan ja käyrän alle jääneeseen pinta-alaan (AUC) jopa kolminkertaiseksi.

Laitoksessamme lapset, joilla on diagnosoitu hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet, käyvät rutiininomaisesti yleisanestesiassa luuytimen aspiraatiota/biopsiaa (BM) ja diagnostisia/terapeuttisia lannepunktioita (LP) varten. Intervention jälkeinen kipu voi liittyä postduraalipunktioon tai epätyypilliseen päänsärkyyn. Viime aikoina on raportoitu kohonneesta Cox-2-ekspressiosta potilailla, joilla on KML ja lymfooma. Tiedot viittaavat siihen, että Cox-2-estäjien yhdistelmä tavanomaisten kemoterapeuttisten aineiden kanssa voi parantaa joidenkin hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoitomahdollisuuksia. Veren ja aivo-selkäydinnesteen saanti tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden määrittää selekoksibipitoisuudet vastaavissa osastoissa.

Tavoitteet ja hypoteesi:

Ensisijaisena tavoitteena on määrittää selekoksibin aivo-selkäydinnesteen pitoisuudet (ug/l) 121–180 minuuttia 7 tai 14 mg/kg selekoksibisuspension (20 mg/ml) annoksen nauttimisen jälkeen, kehittää lapsipopulaatiopohjainen selekoksibisuspensio ja plasman 24 tunnin farmakokineettinen (PK) profiili selekoksibisuspension 14 mg/kg ja 7 mg/kg annoksilla (20 mg/ml) ja integroida nämä tiedot PK-malliin, joka tutkii plasman ja selekoksibipitoisuuksien välistä suhdetta. ja kovariaattien vaikutus käyttämällä epälineaarisia sekavaikutusmalleja.

Tutkijat olettavat, että selekoksibisuspension (20 mg/ml) "etupäähän ladattu" annos (20 mg/ml) saavuttaa CSF-tavoitteen, joka on vähintään 15 ug/l (vastaa 50 % COX-2-entsyymin estämisestä ) noin 121-180 minuuttia oraalisen nauttimisen jälkeen ja että nämä pitoisuudet ovat merkittävästi korkeammat kuin selkäydinnesteen pitoisuudet (ug/l), jotka saavutetaan perinteisellä "allometrisesti säädetyllä" annoksella 7 mg/kg.

Kokeellinen suunnittelu:

Tämä on kaksivaiheinen kaksoissokkoutettu, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, johon osallistui kuusikymmentäviisi (65) leukemian ylläpitohoidossa olevaa 2–12-vuotiasta lasta, jotka saavat yhden annoksen selekoksibia ennen suunniteltua lannepunktiota.

Vaiheessa I kaksikymmentä (20) lasta saavat joko selekoksibia 14 tai 7 mg/kg 121-180 minuuttia ennen lannepunktiota (LP). Vaiheessa II neljäkymmentäviisi (45) lasta saavat selekoksibia 14 mg/kg, 7 mg/kg tai lumelääkettä yhdessä viidestä aikavälistä, 1–24 tuntia ennen LP:tä.

Lääkepitoisuudet CSF:ssä ja plasmassa mitataan käyttämällä vakiintuneita HPLC-massaspektritekniikoita. ABCB1- ja CYP2C9-genotyyppien farmakogeneettiset tiedot määritetään. Potilasta seurataan 1. ja 7. päivänä nielemisen jälkeen haittatapahtumien dokumentoimiseksi.

Mahdollinen vaikutus:

Cox-2-estäjien tunkeutuminen aivo-selkäydinnesteeseen voi vähentää akuutin kivun ilmaantuvuutta krooniseksi kipumalliksi. Tämän tutkimuksen tulokset vahvistavat tämän luokan lääkkeiden turvallisuuden lapsilla ja mahdollistavat järkevämmän lähestymistavan niiden annostukseen akuutin kipumalleissa ja ehkä tulevissa kemoterapeuttisissa protokollissa