CELECOXIB Plazma és agyi gerincfolyadék farmakokinetikája gyermekeknél

Háttér:

A celekoxib egy szelektív ciklooxigenáz-2 (Cox-2) inhibitor, amely a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) gyógyszercsoportjába tartozik. Felnőttekkel végzett vizsgálatokban értékelték a celekoxib egyszeri dózisát és rövid távú kezelését, és javult a posztoperatív fájdalomcsillapítás. Egy farmakokinetikai (PK) vizsgálat azt sugallta, hogy a celekoxib gyorsabban ürül ki gyermekgyógyászati ​​betegeknél, ami azt jelenti, hogy gyermekeknél magasabb dózisra van szükség. A felnőttek számára készült szakirodalom a Cox-2-inhibitor beadásáról számolt be a szokásos dózis tízszeresére, káros mellékhatások nélkül. Egy felnőtt kemoterápiás gyógyszeres vizsgálatban nagy dózisú celekoxibot vettek igénybe, átlagosan 8,4 hónapig, nagyon korlátozott mellékhatásokkal. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a vér-agy gát (BBB) ​​permeábilis szelektív Cox-2 gátlói hatékonyan csökkentették a központi idegrendszer prosztaglandin (PG) E2 (a Cox-2 aktivitás helyettesítő markere) koncentrációját és a posztoperatív fájdalmat.

A celekoxib befolyásolhatja a különböző gyógyszerek CSF-szintjét, valószínűleg egy P-gp szabályozási mechanizmuson keresztül. A gyógyszerek agyi felvételét mind az anatómiai (passzív), mind a biokémiai (aktív) vér-agy gát (BBB) ​​korlátozza. Ez utóbbit a metabolikus enzimek és az efflux fehérje transzportrendszerek képviselik; a legismertebb csoport az ATP-kötő kazettás (ABC) fehérje transzporterek, és a legjobban tanulmányozott csoport az ABCB1 (más néven MDR1) gén által kódolt P-gp. A P-gp aktívan pumpálja ki a gyógyszereket és a méreganyagokat a központi idegrendszerből (CNS), és a méregtelenítő enzimekkel együttműködve védekezik a sejtkárosodás ellen. A celekoxibról kimutatták, hogy csökkenti a P-gp expresszióját. Az ondansetron és a fentanil a P-gp szubsztrátjai, és a központi idegrendszeri szinteket az aktivitása befolyásolja. Klinikailag az NSAID-ok fokozzák az opioid hatást, és csökkentik az émelygést és a hányást, valószínűleg az opioidok és az ondansetron központi idegrendszeri extrudálásának megakadályozásával a P-gp leszabályozásán keresztül. A perifériás vér mononukleáris sejtek P-gp aktivitását fogjuk használni, amelyet RT-PCR-rel és ELISA-val mértek, a P-gp aktivitás helyettesítőjeként a BBB-ben, és korrelálunk a celecoxib plazmaszintjével. Emellett az ABCB1 gén egynukleotidos polimorfizmusai (SNP-k) is kapcsolódnak a fájdalomhoz és a gyógyszerszállításhoz emberekben (rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 és rs1128503), és ezek befolyásolhatják a CSF-ben a fentanil-szetet és a hozzájuk kapcsolódó gyógyszerszintet. efflux kapacitás vagy érzékenység a celekoxib leszabályozására. Ezenkívül a CYP2C9 P450 enzimek SNP-i (rs1057910 és rs1799853) szerepet játszanak a celekoxib megváltozott PK-jában emberekben. Bár gyermekeknél ellentmondásosak, felnőtteknél a „lassú” és a „gyenge” anyagcsere és a görbe alatti terület (AUC) akár háromszorosára is megnőtt.

Intézményünkben a rosszindulatú hematológiai daganatos betegséggel diagnosztizált gyermekek rutinszerűen esnek át általános érzéstelenítésen csontvelő-aspiráció/biopszia (BM) és diagnosztikai/terápiás lumbálpunkció (LP) céljából. A beavatkozás utáni fájdalom a dural punkcióval vagy atípusos fejfájással járhat. A közelmúltban CML-ben és limfómában szenvedő betegeknél fokozott Cox-2 expresszióról számoltak be. Az adatok azt sugallják, hogy a Cox-2-inhibitorok és a standard kemoterápiás szerek kombinációja növelheti egyes hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésének lehetőségét. A vérhez és az agyi gerincfolyadékhoz való hozzáférés egyedülálló lehetőséget biztosít a celekoxib koncentrációjának meghatározására a megfelelő kompartmentekben.

Célok és hipotézisek:

Az elsődleges cél a celekoxib CSF-koncentrációjának (ug/l) meghatározása 121-180 perccel 7 vagy 14 mg/kg dózisú celekoxib-szuszpenzió (20 mg/ml) bevételét követően, gyermekpopuláció-alapú CSF és 14 mg/kg és 7 mg/kg dózisú celekoxib szuszpenzió (20 mg/ml) plazma 24 órás farmakokinetikai (PK) profilja, és ezen információk integrálása egy olyan PK modellbe, amely a plazma és a cerebrospinalis folyadék celekoxib-koncentrációi közötti összefüggést vizsgálja. valamint a kovariánsok hatása nemlineáris vegyes hatásmodellek alkalmazásával.

A kutatók azt feltételezik, hogy a celecoxib szuszpenzió 14 mg/kg-os "elülső végére töltött" dózisa (20 mg/ml) legalább 15 ug/l CSF célkoncentrációt ér el (ami a COX-2 enzimgátlás 50%-ának felel meg ) körülbelül 121-180 perccel az orális lenyelés után, és ezek a koncentrációk jelentősen magasabbak lesznek, mint a 7 mg/kg-os hagyományos "allometrikusan beállított" dózissal elért CSF-koncentrációk (ug/l).

Kísérleti terv:

Ez egy kétfázisú, kettős-vak, randomizált, kontrollos vizsgálat, amelyben hatvanöt (65) 2-12 éves, leukémia fenntartó terápiában részesülő gyermek vett részt, akik egyetlen adag celekoxibot kapnak a tervezett lumbálpunkció előtt.

Az I. fázisban húsz (20) gyermek kap 14 vagy 7 mg/kg celekoxibot 121-180 perccel a lumbálpunkció (LP) előtt. A II. fázisban negyvenöt (45) gyermek kap 14 mg/kg, 7 mg/kg celekoxibot vagy placebót az 5 időintervallum egyikében, 1-24 órával az LP előtt.

A CSF-ben és a plazmában lévő gyógyszerszinteket bevett HPLC-tömegspektrum-technikák alkalmazásával mérik. Meghatározzuk az ABCB1 és CYP2C9 genotípusok farmakogenetikai adatait. A lenyelést követő 1. és 7. napon a betegeket nyomon követik a nemkívánatos események dokumentálására.

Lehetséges hatás:

A Cox-2-inhibitorok CSF-behatolása csökkentheti az akut fájdalom krónikus fájdalommodelljévé fejlődő előfordulását. A tanulmány eredményei meg fogják állapítani a gyógyszerek ezen osztályának biztonságosságát gyermekeknél, és lehetővé teszik az adagolás ésszerűbb megközelítését az akut fájdalom modellekben és talán a jövőbeli kemoterápiás protokollokban.