CELECOXIB Plasma en cerebrale spinale vloeistof Farmacokinetiek bij kinderen

Achtergrond:

Celecoxib is een selectieve cyclo-oxygenase-2 (Cox-2)-remmer die behoort tot de klasse van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's). Studies bij volwassenen hebben een enkele dosis en kortetermijnkuren van Celecoxib geëvalueerd en verbeterde postoperatieve analgesie aangetoond. Eén farmacokinetische (PK) studie suggereerde dat celecoxib sneller werd geklaard bij pediatrische patiënten, wat de noodzaak van een hogere dosis bij kinderen impliceert. In de literatuur voor volwassenen is melding gemaakt van toediening van Cox-2-remmers tot 10 keer de gebruikelijke dosis zonder nadelige bijwerkingen. Bij één proef met chemotherapie voor volwassenen was een hoge dosis Celecoxib betrokken gedurende een mediaan van 8,4 maanden met zeer beperkte bijwerkingen. Een andere studie toonde aan dat door de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​permeabele selectieve Cox-2-remmers effectief de concentraties van Prostaglandine (PG) E2 (een surrogaatmarker van Cox-2-activiteit) in het centrale zenuwstelsel en postoperatieve pijn verminderden.

Celecoxib kan CSF-spiegels van verschillende geneesmiddelen beïnvloeden, mogelijk via een P-gp-regulatiemechanisme. Hersenopname van medicijnen wordt beperkt door zowel een anatomische (passieve) als een biochemische (actieve) bloed-hersenbarrière (BBB). Metabole enzymen en efflux-eiwittransportsystemen vertegenwoordigen de laatste; de bekendste groep zijn de ATP-bindende cassette (ABC) eiwittransporters en het best bestudeerd is P-gp gecodeerd door het ABCB1 (ook bekend als MDR1) gen. P-gp pompt actief medicijnen en gifstoffen uit het centrale zenuwstelsel (CZS) en werkt samen met ontgiftingsenzymen om zich te verdedigen tegen celbeschadiging. Van celecoxib is aangetoond dat het de P-gp-expressie omlaag reguleert. Ondansetron en fentanyl zijn substraten van P-gp en CZS-spiegels worden beïnvloed door de activiteit ervan. Klinisch versterken NSAID's het opioïde-effect en verminderen ze misselijkheid en braken, mogelijk door de CZS-extrusie van opioïden en ondansetron te voorkomen via P-gp-downregulatie. We zullen de P-gp-activiteit van mononucleaire bloedcellen in het perifere bloed, zoals gemeten met RT-PCR en ELISA, gebruiken als surrogaat voor de P-gp-activiteit op de BBB en correleren met celecoxib-plasmaspiegels. Ook zijn er single-nucleotide polymorphisms (SNP's) van het ABCB1-gen geassocieerd met pijn en medicijntransport bij mensen (rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 en rs1128503) en ze kunnen CSF-geneesmiddelniveaus beïnvloeden, waaronder ondansetron en fentanyl op basis van hun geassocieerde geneesmiddel. effluxcapaciteit of gevoeligheid voor neerwaartse regulatie van celecoxib. Bovendien zijn SNP's van de CYP2C9 P450-enzymen (rs1057910 en rs1799853) betrokken bij veranderde farmacokinetiek van celecoxib bij mensen. Hoewel ze bij kinderen controversieel zijn, zijn ze bij volwassenen in verband gebracht met een "traag" tot "slecht" metabolisme en een tot drievoudig groter gebied onder de curve (AUC).

In onze instelling ondergaan kinderen met de diagnose hematologische maligniteiten routinematig algemene anesthesie voor beenmergpunctie/-biopsie (BM) en diagnostische/therapeutische lumbaalpunctie (LP). Pijn op de plaats van de interventie kan gepaard gaan met een post-durale punctie of atypische hoofdpijn. Onlangs zijn er meldingen geweest van verhoogde Cox-2-expressie bij patiënten met CML en lymfomen. Gegevens suggereren dat de combinatie van Cox-2-remmers met standaardchemotherapeutica het behandelingspotentieel van sommige hematologische maligniteiten kan vergroten. Toegang tot bloed en cerebrospinaal vocht biedt een unieke mogelijkheid om celecoxibconcentraties in de respectieve compartimenten te bepalen.

Doelstellingen en hypothese:

De primaire doelstellingen zijn het bepalen van CSF-concentraties (ug/L) van celecoxib 121-180 minuten na inname van een dosis van 7 of 14 mg/kg van een celecoxib-suspensie (20 mg/ml), om een ​​pediatrische populatie-gebaseerde CSF te ontwikkelen en plasma 24-uurs farmacokinetisch (PK) profiel van een dosis van 14 mg/kg en 7 mg/kg van een celecoxib-suspensie (20 mg/ml), en om deze informatie te integreren in een PK-model dat de relatie tussen celecoxibconcentraties in plasma en CSF onderzoekt en de impact van covariaten met behulp van niet-lineaire modellen met gemengde effecten.

De onderzoekers veronderstellen dat een dosis van 14 mg/kg "front-end-loaded" van een celecoxib-suspensie (20 mg/ml) een beoogde CSF-concentratie van ten minste 15 ug/L zal bereiken (overeenkomend met 50% van de COX-2-enzymremming). ) ongeveer 121-180 minuten na orale inname en dat deze concentraties aanzienlijk hoger zullen zijn dan de CSF-concentraties (ug/L) die worden bereikt met een traditionele "allometrisch aangepaste" dosis van 7 mg/kg.

Experimenteel ontwerp:

Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie in twee fasen bij vijfenzestig (65) kinderen in de leeftijd van 2-12 jaar die een onderhoudsbehandeling voor leukemie ondergaan en die voorafgaand aan een geplande lumbaalpunctie een enkele dosis celecoxib zullen krijgen.

In Fase I krijgen twintig (20) kinderen celecoxib 14 of 7 mg/kg 121-180 minuten voorafgaand aan de lumbaalpunctie (LP). In fase II krijgen vijfenveertig (45) kinderen celecoxib 14 mg/kg, 7 mg/kg of placebo in een van de 5 tijdsintervallen, 1-24 uur voorafgaand aan LP.

Geneesmiddelniveaus in CSF en plasma zullen worden gemeten met behulp van gevestigde HPLC-Mass Spec-technieken. Farmacogenetische gegevens van de genotypen ABCB1 en CYP2C9 zullen worden bepaald. Follow-up van de patiënt vindt plaats op dag 1 en 7 na inname om bijwerkingen te documenteren.

Potentiële impact:

CSF-penetratie van Cox-2-remmers kan de incidentie van acute pijn verminderen die evolueert naar een chronisch pijnmodel. De resultaten van deze studie zullen de veiligheid van deze klasse medicijnen bij kinderen vaststellen en een meer rationele benadering van hun dosering in acute pijnmodellen en misschien toekomstige chemotherapeutische protocollen mogelijk maken.