CELECOXIB Pharmacocinétique du plasma et du liquide céphalo-rachidien chez l'enfant

Arrière plan:

Le célécoxib est un inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase-2 (Cox-2) appartenant à la classe des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Des études chez l'adulte ont évalué des traitements à dose unique et à court terme de célécoxib et ont montré une amélioration de l'analgésie postopératoire. Une étude pharmacocinétique (PK) a suggéré que le célécoxib avait une clairance plus rapide chez les patients pédiatriques, ce qui implique la nécessité d'une dose plus élevée chez les enfants. La littérature pour adultes a rapporté l'administration d'inhibiteurs de la Cox-2 jusqu'à 10 fois la dose typique sans effets secondaires indésirables. Un essai sur un médicament de chimiothérapie pour adultes impliquait une dose élevée de célécoxib pendant une durée médiane de 8,4 mois avec des effets secondaires très limités. Une autre étude a démontré que les inhibiteurs sélectifs de Cox-2 perméables à la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​réduisaient efficacement les concentrations de prostaglandine (PG) E2 du système nerveux central (un marqueur de substitution de l'activité de Cox-2) et la douleur postopératoire.

Le célécoxib peut influencer les taux de divers médicaments dans le LCR, éventuellement via un mécanisme de régulation de la P-gp. L'absorption cérébrale des médicaments est limitée à la fois par une barrière hémato-encéphalique (BHE) anatomique (passive) et biochimique (active). Les enzymes métaboliques et les systèmes de transport des protéines d'efflux représentent ces derniers ; le groupe le plus connu est celui des transporteurs de protéines de la cassette de liaison à l'ATP (ABC) et le mieux étudié est la P-gp codée par le gène ABCB1 (alias MDR1). La P-gp pompe activement les médicaments et les toxines hors du système nerveux central (SNC) et agit de concert avec les enzymes de détoxification pour se défendre contre les dommages cellulaires. Il a été démontré que le célécoxib régule à la baisse l'expression de la P-gp. L'ondansétron et le fentanyl sont des substrats de la P-gp et les niveaux du SNC sont influencés par son activité. Cliniquement, les AINS augmentent l'effet opioïde et réduisent les nausées et les vomissements, éventuellement en empêchant l'extrusion d'opioïdes et d'ondansétron dans le SNC via la régulation à la baisse de la P-gp. Nous utiliserons l'activité P-gp des cellules mononucléaires du sang périphérique, telle que mesurée par RT-PCR et ELISA, comme substitut de l'activité P-gp au niveau de la BHE et en corrélation avec les taux plasmatiques de célécoxib. En outre, il existe des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) du gène ABCB1 associés à la douleur et au transport de médicaments chez l'homme (rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 et rs1128503) et ils peuvent influencer les niveaux de médicaments dans le LCR, y compris l'ondansétron et le fentanyl en fonction de leur médicament associé. capacité d'efflux ou sensibilité à la régulation négative du célécoxib. De plus, les SNP des enzymes CYP2C9 P450 (rs1057910 et rs1799853) ont été impliqués dans l'altération de la pharmacocinétique du célécoxib chez l'homme. Bien que controversés chez les enfants, chez les adultes, ils ont été associés à un métabolisme "lent" à "mauvais" et à une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) jusqu'à trois fois.

Dans notre établissement, les enfants diagnostiqués avec des hémopathies malignes subissent systématiquement une anesthésie générale pour l'aspiration/biopsie de la moelle osseuse (BM) et des ponctions lombaires diagnostiques/thérapeutiques (LP). La douleur post-intervention peut être associée à une ponction dure-durale ou à une céphalée atypique. Récemment, des cas d'expression élevée de Cox-2 ont été rapportés chez des patients atteints de LMC et de lymphomes. Les données suggèrent que la combinaison d'inhibiteurs de la Cox-2 avec des agents chimiothérapeutiques standard peut améliorer le potentiel de traitement de certaines hémopathies malignes. L'accès au sang et au liquide céphalo-rachidien offre une occasion unique de déterminer les concentrations de célécoxib dans les compartiments respectifs.

Objectifs et hypothèse :

Les principaux objectifs sont de déterminer les concentrations de célécoxib dans le LCR (ug/L) 121 à 180 minutes après l'ingestion d'une dose de 7 ou 14 mg/kg d'une suspension de célécoxib (20 mg/ml), de développer un CSF basé sur la population pédiatrique et le profil pharmacocinétique (PK) plasmatique sur 24 heures d'une dose de 14 mg/kg et de 7 mg/kg d'une suspension de célécoxib (20 mg/ml), et d'intégrer ces informations dans un modèle pharmacocinétique qui explore la relation entre les concentrations plasmatiques et les concentrations de célécoxib dans le LCR et l'impact des covariables à l'aide de modèles non linéaires à effets mixtes.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse qu'une dose de 14 mg/kg de suspension de célécoxib (20 mg/ml) permettra d'atteindre une concentration cible dans le LCR d'au moins 15 ug/L (équivalent à 50 % de l'inhibition de l'enzyme COX-2 ) environ 121 à 180 minutes après l'ingestion orale et que ces concentrations seront significativement plus élevées que les concentrations dans le LCR (ug/L) obtenues avec une dose traditionnelle « ajustée allométrique » de 7 mg/kg.

Conception expérimentale:

Il s'agit d'une étude contrôlée randomisée en double aveugle en deux phases portant sur soixante-cinq (65) enfants âgés de 2 à 12 ans en traitement d'entretien pour une leucémie, qui recevront une dose unique de célécoxib avant une ponction lombaire programmée.

Dans la Phase I, vingt (20) enfants recevront soit du célécoxib 14 soit 7 mg/kg 121 à 180 minutes avant la ponction lombaire (PL). En phase II, quarante-cinq (45) enfants recevront du célécoxib 14 mg/kg, 7 mg/kg ou un placebo dans l'un des 5 intervalles de temps, 1 à 24 heures avant la PL.

Les niveaux de médicament dans le LCR et le plasma seront mesurés à l'aide de techniques HPLC-Mass Spec établies. Les données pharmacogénétiques des génotypes ABCB1 et CYP2C9 seront déterminées. Le suivi des patients se fera les jours 1 et 7 après l'ingestion pour documenter les événements indésirables.

Impact potentiel:

La pénétration dans le LCR des inhibiteurs de la Cox-2 peut réduire l'incidence de la douleur aiguë évoluant vers un modèle de douleur chronique. Les résultats de cette étude établiront la sécurité de cette classe de médicaments chez les enfants et permettront une approche plus rationnelle de leur dosage dans des modèles de douleur aiguë et peut-être de futurs protocoles chimiothérapeutiques.