CELECOXIB Farmakokinetika plazmy a mozkomíšního moku u dětí

Pozadí:

Celecoxib je selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 (Cox-2) patřící do třídy léků nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID). Studie u dospělých hodnotily jednorázovou dávku a krátkodobé kúry celekoxibu a prokázaly zlepšenou pooperační analgezii. Jedna farmakokinetická (PK) studie naznačila, že celekoxib měl rychlejší clearance u pediatrických pacientů, z čehož vyplývá potřeba vyšší dávky u dětí. Literatura pro dospělé uvádí podávání inhibitoru Cox-2 až do desetinásobku typické dávky bez nežádoucích vedlejších účinků. Jedna studie s chemoterapií u dospělých zahrnovala vysokou dávku celekoxibu s mediánem 8,4 měsíce s velmi omezenými vedlejšími účinky. Další studie prokázala, že selektivní inhibitory Cox-2 prostupné hematoencefalickou bariérou (BBB) ​​účinně snižují koncentrace prostaglandinu (PG) E2 v centrálním nervovém systému (náhradní marker aktivity Cox-2) a pooperační bolest.

Celecoxib může ovlivnit hladiny různých léků v CSF, pravděpodobně prostřednictvím regulačního mechanismu P-gp. Příjem léků mozkem je omezen jak anatomickou (pasivní), tak biochemickou (aktivní) hematoencefalickou bariérou (BBB). Metabolické enzymy a transportní systémy efluxních proteinů představují ty druhé; nejznámější skupinou jsou proteinové transportéry ATP-binding cassette (ABC) a nejlépe prostudovaný je P-gp kódovaný genem ABCB1 (aka MDR1). P-gp aktivně pumpuje léky a toxiny z centrálního nervového systému (CNS) a působí společně s detoxikačními enzymy na obranu proti poškození buněk. Bylo prokázáno, že celekoxib snižuje expresi P-gp. Ondansetron a fentanyl jsou substráty P-gp a hladiny CNS jsou ovlivněny jeho aktivitou. Klinicky NSAID zesilují opioidní účinek a snižují nevolnost a zvracení, pravděpodobně tím, že brání extruzi opioidů a ondansetronu do CNS prostřednictvím down-regulace P-gp. Aktivitu P-gp mononukleárních buněk periferní krve, měřenou pomocí RT-PCR a ELISA, použijeme jako náhradu za aktivitu P-gp na BBB a koreluje s plazmatickými hladinami celekoxibu. Existují také jednonukleotidové polymorfismy (SNP) genu ABCB1 spojené s bolestí a transportem léků u lidí (rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 a rs1128503) a mohou ovlivňovat hladiny léku v CSF, včetně onfenyldansetronu a souvisejícího s léky. efluxní kapacita nebo náchylnost k down-regulaci celekoxibu. Kromě toho se SNP enzymů CYP2C9 P450 (rs1057910 a rs1799853) podílejí na změněné PK celekoxibu u lidí. Ačkoli jsou u dětí kontroverzní, u dospělých byly spojovány s „pomalým“ až „špatným“ metabolismem a až trojnásobně zvýšenou plochou pod křivkou (AUC).

V našem zařízení děti s diagnózou hematologických malignit běžně podstupují celkovou anestezii pro aspiraci/biopsii kostní dřeně (BM) a diagnostické/terapeutické lumbální punkce (LP). Bolest v místě po intervenci může být spojena s postdurální punkcí nebo atypickou bolestí hlavy. Nedávno byly hlášeny případy zvýšené exprese Cox-2 u pacientů s CML a lymfomy. Data naznačují, že kombinace inhibitorů Cox-2 se standardními chemoterapeutiky může zvýšit potenciál léčby některých hematologických malignit. Přístup ke krvi a mozkomíšnímu moku poskytuje jedinečnou příležitost ke stanovení koncentrací celekoxibu v příslušných kompartmentech.

Cíle a hypotézy:

Primárními cíli je stanovit koncentrace celekoxibu v CSF (ug/l) 121–180 minut po požití dávky 7 nebo 14 mg/kg suspenze celekoxibu (20 mg/ml), aby se vyvinul CSF založený na dětské populaci a plazmatický 24hodinový farmakokinetický (PK) profil dávky 14 mg/kg a 7 mg/kg suspenze celekoxibu (20 mg/ml) a integrovat tyto informace do PK modelu, který zkoumá vztah mezi koncentracemi celekoxibu v plazmě a CSF a dopad kovariát pomocí nelineárních modelů se smíšenými efekty.

Vyšetřovatelé předpokládají, že dávka 14 mg/kg „předem naložené“ suspenze celekoxibu (20 mg/ml) dosáhne cílové koncentrace v CSF alespoň 15 ug/l (ekvivalent 50 % inhibice enzymu COX-2). ) přibližně 121-180 minut po perorálním požití a že tyto koncentrace budou významně vyšší než koncentrace CSF (ug/l) dosažené s tradiční „alometricky upravenou“ dávkou 7 mg/kg.

Experimentální design:

Jedná se o dvoufázovou dvojitě zaslepenou randomizovanou kontrolovanou studii šedesáti pěti (65) dětí ve věku 2–12 let v udržovací léčbě leukémie, které dostanou jednu dávku celekoxibu před plánovanou lumbální punkcí.

Ve fázi I bude dvacet (20) dětí dostávat celekoxib 14 nebo 7 mg/kg 121–180 minut před lumbální punkcí (LP). Ve fázi II dostane 45 (45) dětí celekoxib 14 mg/kg, 7 mg/kg nebo placebo v jednom z 5 časových intervalů, 1-24 hodin před LP.

Hladiny léčiva v CSF a plazmě budou měřeny pomocí zavedených technik HPLC-Mass Spec. Budou stanovena farmakogenetická data genotypů ABCB1 a CYP2C9. Sledování pacienta bude 1. a 7. den po požití, aby se zdokumentovaly nežádoucí účinky.

Potenciální dopad:

Průnik inhibitorů Cox-2 do mozkomíšního moku může snížit výskyt akutní bolesti přecházející v model chronické bolesti. Výsledky této studie stanoví bezpečnost této třídy léků u dětí a umožní racionálnější přístup k jejich dávkování v modelech akutní bolesti a možná budoucích chemoterapeutických protokolech.