CELECOXIB Plasma och Cerebral Spinal Fluid Farmakokinetik hos barn

Bakgrund:

Celecoxib är en selektiv cyklooxygenas-2 (Cox-2)-hämmare som tillhör klassen icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). Vuxna studier har utvärderat engångsdoser och korttidskurer av Celecoxib och visat förbättrad postoperativ analgesi. En farmakokinetisk (PK) studie antydde att celecoxib hade snabbare clearance hos pediatriska patienter, vilket antydde behovet av en högre dos hos barn. Vuxenlitteratur har rapporterat administrering av Cox-2-hämmare upp till 10 gånger den typiska dosen utan negativa biverkningar. En prövning av kemoterapiläkemedel för vuxna involverade högdos Celecoxib under en median av 8,4 månader med mycket begränsade biverkningar. En annan studie visade att blod-hjärnbarriären (BBB) ​​permeabla selektiva Cox-2-hämmare effektivt minskade koncentrationer av prostaglandin (PG) E2 i centrala nervsystemet (en surrogatmarkör för Cox-2-aktivitet) och postoperativ smärta.

Celecoxib kan påverka CSF-nivåer av olika läkemedel, möjligen via en P-gp-regleringsmekanism. Hjärnans upptag av läkemedel begränsas av både en anatomisk (passiv) och en biokemisk (aktiv) blodhjärnbarriär (BBB). Metaboliska enzymer och utflödesproteintransportsystem representerar det senare; den mest kända gruppen är ATP-bindande kassett (ABC) proteintransportörer och bäst studerade är P-gp som kodas av ABCB1 (aka MDR1) genen. P-gp pumpar aktivt ut droger och toxiner ur det centrala nervsystemet (CNS) och verkar i samverkan med avgiftningsenzymer för att försvara sig mot cellskador. Celecoxib har visat sig nedreglera P-gp-uttryck. Ondansetron och fentanyl är substrat för P-gp och CNS-nivåerna påverkas av dess aktivitet. Kliniskt förstärker NSAIDs opioideffekten och minskar illamående och kräkningar, möjligen genom att förhindra CNS-extrudering av opioider och ondansetron via P-gp-nedreglering. Vi kommer att använda perifera mononukleära blodcellers P-gp-aktivitet, mätt med RT-PCR och ELISA, som ett surrogat för P-gp-aktivitet vid BBB och korrelera med plasmanivåer av celecoxib. Det finns också singelnukleotidpolymorfismer (SNPs) av ABCB1-genen associerade med smärta och läkemedelstransport hos människor (rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 och rs1128503) och de kan påverka CSF-läkemedelsnivån fentanansetron och deras associerade läkemedelsnivå. utflödeskapacitet eller känslighet för nedreglering av celecoxib. Dessutom har SNP av CYP2C9 P450-enzymerna (rs1057910 och rs1799853) varit inblandade i förändrad PK av celecoxib hos människor. Även om de är kontroversiella hos barn, har de hos vuxna associerats med "långsam" till "dålig" metabolism och ökad area under kurvan (AUC) upp till tre gånger.

På vår institution genomgår barn som diagnostiserats med hematologiska maligniteter rutinmässigt generell anestesi för benmärgsaspiration/biopsi (BM) och diagnostiska/terapeutiska lumbalpunktioner (LP). Smärta efter interventionsstället kan vara associerad med en post dural punktering eller atypisk huvudvärk. Nyligen har det förekommit rapporter om förhöjt uttryck av Cox-2 hos patienter med KML och lymfom. Data tyder på att kombinationen av Cox-2-hämmare med standardkemoterapeutika kan öka potentialen för behandling av vissa hematologiska maligniteter. Tillgång till blod och cerebral ryggmärgsvätska ger en unik möjlighet att bestämma celecoxibkoncentrationer i respektive avdelningar.

Mål och hypotes:

De primära målen är att fastställa CSF-koncentrationer (ug/L) av celecoxib 121-180 minuter efter intag av en dos på 7 eller 14 mg/kg av en celecoxibsuspension (20 mg/ml), för att utveckla en pediatrisk populationsbaserad CSF och plasma 24-timmars farmakokinetisk (PK) profil för en 14 mg/kg och 7 mg/kg dos av en celecoxib-suspension (20 mg/ml), och att integrera denna information i en PK-modell som utforskar sambandet mellan plasma- och CSF-celecoxibkoncentrationer och effekten av kovariater med hjälp av icke-linjära blandade effekter modeller.

Utredarna antar att en 14 mg/kg "frontladdad" dos av en celecoxibsuspension (20 mg/ml) kommer att uppnå en målkoncentration av CSF på minst 15 ug/L (motsvarande 50 % av COX-2-enzymhämningen ) cirka 121-180 minuter efter oralt intag och att dessa koncentrationer kommer att vara betydligt högre än de CSF-koncentrationer (ug/L) som uppnås med en traditionell "allometriskt justerad" dos på 7 mg/kg.

Experimentell design:

Detta är en tvåfas dubbelblind randomiserad kontrollerad studie av sextiofem (65) barn i åldrarna 2-12 år i underhållsbehandling för leukemi, som kommer att få en engångsdos av celecoxib före en planerad lumbalpunktion.

I fas I kommer tjugo (20) barn att få antingen celecoxib 14 eller 7 mg/kg 121-180 minuter före lumbalpunktion (LP). I fas II kommer fyrtiofem (45) barn att få celecoxib 14 mg/kg, 7 mg/kg eller placebo i ett av 5 tidsintervall, 1-24 timmar före LP.

Läkemedelsnivåer i CSF och plasma kommer att mätas med hjälp av etablerade HPLC-Mass Spec-tekniker. Farmakogenetiska data för genotyperna ABCB1 och CYP2C9 kommer att fastställas. Patientuppföljning kommer att ske dag 1 och 7 efter intag för att dokumentera biverkningar.

Potentiell inverkan:

CSF-penetrering av Cox-2-hämmare kan minska förekomsten av akut smärta som utvecklas till en kronisk smärtmodell. Resultaten av denna studie kommer att fastställa säkerheten för denna klass av mediciner hos barn och möjliggöra ett mer rationellt tillvägagångssätt för deras dosering i akuta smärtmodeller och kanske framtida kemoterapeutiska protokoll