CELECOXIB Plasma og Cerebral Spinal Fluid Farmakokinetik hos børn

Baggrund:

Celecoxib er en selektiv cyclooxygenase-2 (Cox-2) hæmmer, der tilhører klassen af ​​ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er). Voksenstudier har evalueret enkeltdosis og kortvarige kure af Celecoxib og vist forbedret postoperativ analgesi. En farmakokinetisk (PK) undersøgelse antydede, at celecoxib havde hurtigere clearance hos pædiatriske patienter, hvilket indebar behov for en højere dosis hos børn. Voksenlitteratur har rapporteret administration af Cox-2-hæmmere op til 10 gange den typiske dosis uden uønskede bivirkninger. Et lægemiddelforsøg med kemoterapi til voksne involverede højdosis Celecoxib i en median på 8,4 måneder med meget begrænsede bivirkninger. En anden undersøgelse viste, at blodhjernebarriere (BBB) ​​permeable selektive Cox-2-hæmmere effektivt reducerede centralnervesystemets prostaglandin (PG) E2, (en surrogatmarkør for Cox-2-aktivitet) koncentrationer og postoperativ smerte.

Celecoxib kan påvirke CSF-niveauer af forskellige lægemidler, muligvis via en P-gp-reguleringsmekanisme. Hjernens optagelse af lægemidler er begrænset af både en anatomisk (passiv) og en biokemisk (aktiv) blodhjernebarriere (BBB). Metaboliske enzymer og effluxproteintransportsystemer repræsenterer sidstnævnte; den bedst kendte gruppe er ATP-bindende kassette (ABC) proteintransportører og bedst studeret er P-gp kodet af ABCB1 (aka MDR1) genet. P-gp pumper aktivt lægemidler og toksiner ud af centralnervesystemet (CNS) og virker sammen med afgiftningsenzymer for at forsvare sig mod celleskader. Celecoxib har vist sig at nedregulere P-gp-ekspression. Ondansetron og fentanyl er substrater for P-gp, og CNS-niveauer påvirkes af dets aktivitet. Klinisk forstærker NSAID'er opioideffekten og reducerer kvalme og opkastning, muligvis ved at forhindre CNS-ekstrudering af opioider og ondansetron via P-gp-nedregulering. Vi vil bruge perifere blod mononukleære celler P-gp-aktivitet, som målt ved RT-PCR og ELISA, som et surrogat for P-gp-aktivitet ved BBB og korrelere med celecoxib-plasmaniveauer. Der er også enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) af ABCB1-genet forbundet med smerte og lægemiddeltransport hos mennesker (rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 og rs1128503) og de kan påvirke CSF-lægemiddel-baseret fentansetron-niveau og deres associerede lægemiddelniveau. effluxkapacitet eller modtagelighed for celecoxib-nedregulering. Derudover er SNP'er af CYP2C9 P450 enzymerne (rs1057910 og rs1799853) blevet impliceret i ændret PK af celecoxib hos mennesker. Selvom de er kontroversielle hos børn, er de hos voksne blevet forbundet med "langsomt" til "dårligt" stofskifte og øget areal under kurven (AUC) op til tre gange.

På vores institution gennemgår børn diagnosticeret med hæmatologiske maligniteter rutinemæssigt generel anæstesi til knoglemarvsaspiration/biopsi (BM) og diagnostiske/terapeutiske lumbale punkteringer (LP). Smerter efter interventionsstedet kan være forbundet med en post dural punktering eller atypisk hovedpine. For nylig har der været rapporter om forhøjet Cox-2-ekspression hos patienter med CML og lymfomer. Data tyder på, at kombinationen af ​​Cox-2-hæmmere med standard kemoterapeutika kan øge potentialet for behandling af nogle hæmatologiske maligniteter. Adgang til blod og cerebral spinalvæske giver en unik mulighed for at bestemme celecoxib-koncentrationer i de respektive rum.

Mål og hypotese:

De primære mål er at bestemme CSF-koncentrationer (ug/L) af celecoxib 121-180 minutter efter indtagelse af en dosis på 7 eller 14 mg/kg af en celecoxib-suspension (20 mg/ml), for at udvikle en pædiatrisk populationsbaseret CSF og plasma 24 timers farmakokinetisk (PK) profil af en 14 mg/kg og 7 mg/kg dosis af en celecoxib suspension (20 mg/ml), og at integrere denne information i en PK model, der undersøger forholdet mellem plasma og CSF celecoxib koncentrationer og virkningen af ​​kovariater ved hjælp af ikke-lineære blandede effekter modeller.

Efterforskerne antager, at en 14 mg/kg "front-end loaded" dosis af en celecoxib-suspension (20 mg/ml) vil opnå en mål-CSF-koncentration på mindst 15 ug/L (svarende til 50 % af COX-2-enzymhæmningen 121-180 minutter efter oral indtagelse, og at disse koncentrationer vil være væsentligt højere end de CSF-koncentrationer (ug/L) opnået med en traditionel "allometrisk justeret" dosis på 7 mg/kg.

Eksperimentelt design:

Dette er en to-faset dobbeltblind randomiseret kontrolleret undersøgelse af femogtres (65) børn i alderen 2-12 år i vedligeholdelsesbehandling for leukæmi, som vil modtage en enkelt dosis celecoxib forud for en planlagt lumbalpunktur.

I fase I vil tyve (20) børn modtage enten celecoxib 14 eller 7 mg/kg 121-180 minutter før lumbalpunktur (LP). I fase II vil femogfyrre (45) børn modtage celecoxib 14 mg/kg, 7 mg/kg eller placebo i et af 5 tidsintervaller, 1-24 timer før LP.

Lægemiddelniveauer i CSF og plasma vil blive målt ved hjælp af etablerede HPLC-Mass Spec-teknikker. Farmakogenetiske data for ABCB1- og CYP2C9-genotyperne vil blive bestemt. Patientopfølgning vil være på dag 1 og 7 efter indtagelse for at dokumentere bivirkninger.

Potentiel påvirkning:

CSF-penetration af Cox-2-hæmmere kan reducere forekomsten af ​​akut smerte, der udvikler sig til en kronisk smertemodel. Resultaterne af denne undersøgelse vil fastslå sikkerheden af ​​denne klasse af medicin hos børn og muliggøre en mere rationel tilgang til deres dosering i akutte smertemodeller og måske fremtidige kemoterapeutiske protokoller