Pharmakokinetik von CELECOXIB-Plasma und zerebraler Rückenmarksflüssigkeit bei Kindern

Hintergrund:

Celecoxib ist ein selektiver Cyclooxygenase-2 (Cox-2)-Hemmer, der zur Medikamentenklasse der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) gehört. Studien an Erwachsenen haben Einzeldosen und Kurzzeittherapien mit Celecoxib untersucht und eine verbesserte postoperative Analgesie gezeigt. Eine pharmakokinetische (PK)-Studie legte nahe, dass Celecoxib bei pädiatrischen Patienten eine schnellere Clearance hat, was die Notwendigkeit einer höheren Dosis bei Kindern impliziert. In der Erwachsenenliteratur wurde über die Verabreichung von Cox-2-Inhibitoren bis zum 10-fachen der typischen Dosis ohne nachteilige Nebenwirkungen berichtet. Eine Arzneimittelstudie zur Chemotherapie bei Erwachsenen umfasste hochdosiertes Celecoxib über einen Median von 8,4 Monaten mit sehr begrenzten Nebenwirkungen. Eine weitere Studie zeigte, dass durch die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​durchlässige selektive Cox-2-Hemmer die Konzentrationen von Prostaglandin (PG) E2 (ein Ersatzmarker für die Cox-2-Aktivität) im zentralen Nervensystem und postoperative Schmerzen wirksam reduzierten.

Celecoxib kann die CSF-Spiegel verschiedener Arzneimittel beeinflussen, möglicherweise über einen P-gp-Regulationsmechanismus. Die Aufnahme von Medikamenten durch das Gehirn wird sowohl durch eine anatomische (passive) als auch eine biochemische (aktive) Blut-Hirn-Schranke (BHS) begrenzt. Metabolische Enzyme und Efflux-Proteintransportsysteme repräsentieren Letzteres; Die bekannteste Gruppe sind die ATP-bindenden Kassetten (ABC)-Proteintransporter und am besten untersucht ist P-gp, das vom ABCB1-Gen (alias MDR1) codiert wird. P-gp pumpt aktiv Medikamente und Toxine aus dem Zentralnervensystem (ZNS) und wirkt zusammen mit Entgiftungsenzymen, um Zellschäden abzuwehren. Es wurde gezeigt, dass Celecoxib die P-gp-Expression herunterreguliert. Ondansetron und Fentanyl sind Substrate von P-gp und die ZNS-Spiegel werden durch ihre Aktivität beeinflusst. Klinisch verstärken NSAIDs die Opioidwirkung und reduzieren Übelkeit und Erbrechen, möglicherweise durch Verhinderung der ZNS-Extrusion von Opioiden und Ondansetron durch P-gp-Herunterregulierung. Wir werden die P-gp-Aktivität von peripheren mononukleären Blutzellen, gemessen durch RT-PCR und ELISA, als Ersatz für die P-gp-Aktivität an der BBB verwenden und mit den Celecoxib-Plasmaspiegeln korrelieren. Außerdem gibt es Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) des ABCB1-Gens, die mit Schmerz und Arzneimitteltransport beim Menschen assoziiert sind (rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 und rs1128503) und sie können die Arzneimittelspiegel im Liquor beeinflussen, einschließlich Ondansetron und Fentanyl, basierend auf ihrem assoziierten Arzneimittel Efflux-Kapazität oder Anfälligkeit für eine Herunterregulierung durch Celecoxib. Darüber hinaus wurden SNPs der CYP2C9-P450-Enzyme (rs1057910 und rs1799853) mit einer veränderten PK von Celecoxib beim Menschen in Verbindung gebracht. Obwohl sie bei Kindern umstritten sind, wurden sie bei Erwachsenen mit einem „langsamen“ bis „schlechten“ Stoffwechsel und einer bis zu dreifach erhöhten Fläche unter der Kurve (AUC) in Verbindung gebracht.

In unserer Einrichtung werden Kinder, bei denen hämatologische Malignome diagnostiziert wurden, routinemäßig einer Vollnarkose zur Knochenmarkpunktion/Biopsie (BM) und diagnostischen/therapeutischen Lumbalpunktionen (LP) unterzogen. Postinterventionelle Schmerzen können mit einer postduralen Punktion oder atypischen Kopfschmerzen einhergehen. Kürzlich gab es Berichte über eine erhöhte Cox-2-Expression bei Patienten mit CML und Lymphomen. Die Daten deuten darauf hin, dass die Kombination von Cox-2-Inhibitoren mit Standard-Chemotherapeutika das Behandlungspotenzial einiger hämatologischer Malignome verbessern kann. Der Zugang zu Blut und Rückenmarksflüssigkeit bietet eine einzigartige Möglichkeit, die Celecoxib-Konzentrationen in den jeweiligen Kompartimenten zu bestimmen.

Ziele und Hypothese:

Die primären Ziele sind die Bestimmung der Liquorkonzentrationen (ug/l) von Celecoxib 121-180 Minuten nach der Einnahme einer Dosis von 7 oder 14 mg/kg einer Celecoxib-Suspension (20 mg/ml), um einen pädiatrischen populationsbasierten Liquor zu entwickeln und 24-Stunden-Pharmakokinetik (PK)-Plasmaprofil einer Dosis von 14 mg/kg und 7 mg/kg einer Celecoxib-Suspension (20 mg/ml) und Integration dieser Informationen in ein PK-Modell, das die Beziehung zwischen Celecoxib-Konzentrationen im Plasma und im Liquor untersucht und die Auswirkungen von Kovariaten unter Verwendung nichtlinearer Modelle mit gemischten Effekten.

Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass eine 14 mg/kg "Front-End-Loaded"-Dosis einer Celecoxib-Suspension (20 mg/ml) eine CSF-Zielkonzentration von mindestens 15 ug/l (entsprechend 50 % der COX-2-Enzymhemmung) erreichen wird ) etwa 121-180 Minuten nach der oralen Einnahme und dass diese Konzentrationen signifikant höher sein werden als die CSF-Konzentrationen (ug/l), die mit einer herkömmlichen „allometrisch angepassten“ Dosis von 7 mg/kg erreicht werden.

Experimentelles Design:

Dies ist eine zweiphasige, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie mit fünfundsechzig (65) Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren in Erhaltungstherapie gegen Leukämie, die vor einer geplanten Lumbalpunktion eine Einzeldosis Celecoxib erhalten.

In Phase I erhalten zwanzig (20) Kinder entweder Celecoxib 14 oder 7 mg/kg 121-180 Minuten vor der Lumbalpunktion (LP). In Phase II erhalten fünfundvierzig (45) Kinder Celecoxib 14 mg/kg, 7 mg/kg oder Placebo in einem von 5 Zeitintervallen, 1-24 Stunden vor LP.

Die Arzneimittelspiegel in Liquor und Plasma werden unter Verwendung etablierter HPLC-Massenspektrometrie-Techniken gemessen. Pharmakogenetische Daten der Genotypen ABCB1 & CYP2C9 werden bestimmt. Die Nachsorge der Patienten erfolgt an Tag 1 und 7 nach der Einnahme, um unerwünschte Ereignisse zu dokumentieren.

Mögliche Auswirkungen:

Die CSF-Penetration von Cox-2-Inhibitoren kann das Auftreten akuter Schmerzen verringern, die sich zu einem chronischen Schmerzmodell entwickeln. Die Ergebnisse dieser Studie werden die Sicherheit dieser Medikamentenklasse bei Kindern belegen und einen rationaleren Ansatz für ihre Dosierung in akuten Schmerzmodellen und möglicherweise zukünftigen chemotherapeutischen Protokollen ermöglichen