CELECOXIB Plasma og Cerebral Spinal Fluid Farmakokinetikk hos barn

Bakgrunn:

Celecoxib er en selektiv cyklooksygenase-2 (Cox-2) hemmer som tilhører klassen av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs). Voksenstudier har evaluert enkeltdose og kortvarige kurer av Celecoxib og vist forbedret postoperativ analgesi. En farmakokinetisk (PK) studie antydet at celekoksib hadde raskere clearance hos pediatriske pasienter, noe som antydet behov for en høyere dose hos barn. Voksenlitteratur har rapportert administrering av Cox-2-hemmere opp til 10 ganger den typiske dosen uten uønskede bivirkninger. En kjemoterapistudie for voksne involverte høydose Celecoxib i en median på 8,4 måneder med svært begrensede bivirkninger. En annen studie viste at blod-hjernebarriere (BBB) ​​permeable selektive Cox-2-hemmere effektivt reduserte sentralnervesystemet Prostaglandin (PG) E2, (en surrogatmarkør for Cox-2-aktivitet) konsentrasjoner og postoperativ smerte.

Celecoxib kan påvirke CSF-nivåer av ulike legemidler, muligens via en P-gp-reguleringsmekanisme. Hjerneopptak av legemidler begrenses av både en anatomisk (passiv) og en biokjemisk (aktiv) blodhjernebarriere (BBB). Metabolske enzymer og utstrømningsproteintransportsystemer representerer sistnevnte; den mest kjente gruppen er ATP-bindende kassett (ABC) proteintransportører og best studert er P-gp kodet av ABCB1 (aka MDR1) genet. P-gp pumper aktivt medikamenter og giftstoffer ut av sentralnervesystemet (CNS) og virker sammen med avgiftningsenzymer for å forsvare seg mot celleskader. Celecoxib har vist seg å nedregulere P-gp-ekspresjon. Ondansetron og fentanyl er substrater for P-gp og CNS-nivåer påvirkes av aktiviteten. Klinisk forsterker NSAIDs opioideffekten og reduserer kvalme og oppkast, muligens ved å forhindre CNS-ekstrudering av opioider og ondansetron via P-gp-nedregulering. Vi vil bruke perifert blod mononukleære celler P-gp-aktivitet, målt ved RT-PCR og ELISA, som et surrogat for P-gp-aktivitet ved BBB og korrelere med celecoxib plasmanivåer. Det er også enkeltnukleotid-polymorfismer (SNP-er) av ABCB1-genet assosiert med smerte og medikamenttransport hos mennesker (rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 og rs1128503) og de kan påvirke CSFond-medikamentet basert på fentan-nivå og deres assosiert medikament. utstrømningskapasitet eller mottakelighet for celecoxib nedregulering. I tillegg har SNP-er av CYP2C9 P450-enzymer (rs1057910 og rs1799853) blitt implisert i endret PK av celecoxib hos mennesker. Selv om de er kontroversielle hos barn, har de hos voksne blitt assosiert med "sakte" til "dårlig" metabolisme og økt areal under kurven (AUC) opptil tre ganger.

Ved vår institusjon gjennomgår barn diagnostisert med hematologiske maligniteter rutinemessig generell anestesi for benmargsaspirasjon/biopsi (BM) og diagnostiske/terapeutiske lumbale punkteringer (LP). Smerter etter intervensjonsstedet kan være assosiert med post dural punktering eller atypisk hodepine. Nylig har det vært rapporter om forhøyet Cox-2-ekspresjon hos pasienter med KML og lymfomer. Data tyder på at kombinasjonen av Cox-2-hemmere med standard kjemoterapeutika kan øke potensialet for behandling for enkelte hematologiske maligniteter. Tilgang til blod og cerebral spinalvæske gir en unik mulighet til å bestemme celecoxibkonsentrasjoner i de respektive kompartmentene.

Mål og hypotese:

Hovedmålene er å bestemme CSF-konsentrasjoner (ug/L) av celecoxib 121-180 minutter etter inntak av en dose på 7 eller 14 mg/kg av en celecoxib-suspensjon (20 mg/ml), for å utvikle en pediatrisk populasjonsbasert CSF og plasma 24-timers farmakokinetisk (PK) profil for en 14 mg/kg og 7 mg/kg dose av en celecoxib suspensjon (20 mg/ml), og å integrere denne informasjonen i en PK modell som utforsker forholdet mellom plasma og CSF celecoxib konsentrasjoner og virkningen av kovariater ved bruk av ikke-lineære blandede effekter-modeller.

Etterforskerne antar at en 14 mg/kg "frontend-belastet" dose av en celecoxib-suspensjon (20 mg/ml) vil oppnå en mål-CSF-konsentrasjon på minst 15 ug/L (tilsvarer 50 % av COX-2-enzyminhiberingen 121-180 minutter etter oralt inntak og at disse konsentrasjonene vil være betydelig høyere enn de CSF-konsentrasjonene (ug/L) oppnådd med en tradisjonell "allometrisk justert" dose på 7 mg/kg.

Eksperimentelt design:

Dette er en to-faset dobbeltblind randomisert kontrollert studie av sekstifem (65) barn i alderen 2-12 år i vedlikeholdsbehandling for leukemi, som vil få en enkelt dose celecoxib før en planlagt lumbalpunksjon.

I fase I vil tjue (20) barn få enten celecoxib 14 eller 7 mg/kg 121-180 minutter før lumbalpunksjon (LP). I fase II vil førtifem (45) barn få celecoxib 14 mg/kg, 7 mg/kg eller placebo i ett av 5 tidsintervaller, 1-24 timer før LP.

Legemiddelnivåer i CSF og plasma vil bli målt ved bruk av etablerte HPLC-Mass Spec-teknikker. Farmakogenetiske data for ABCB1- og CYP2C9-genotypene vil bli bestemt. Pasientoppfølging vil være på dag 1 og 7 etter inntak for å dokumentere bivirkninger.

Potensiell innvirkning:

CSF-penetrasjon av Cox-2-hemmere kan redusere forekomsten av akutt smerte som utvikler seg til en kronisk smertemodell. Resultatene av denne studien vil etablere sikkerheten til denne klassen av medisiner hos barn og muliggjøre en mer rasjonell tilnærming til doseringen deres i akutte smertemodeller og kanskje fremtidige kjemoterapeutiske protokoller