CELECOXIB 소아의 혈장 및 뇌척수액 약동학

배경:

세레콕시브는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 계열 약물에 속하는 선택적 시클로옥시게나제-2(Cox-2) 억제제입니다. 성인 연구에서 Celecoxib의 단일 용량 및 단기 과정을 평가했으며 수술 후 진통 효과가 개선된 것으로 나타났습니다. 한 약동학(PK) 연구에서는 셀레콕시브가 소아 환자에서 더 빨리 제거되어 어린이에게 더 높은 용량이 필요함을 시사했습니다. 성인 문헌은 Cox-2 억제제 투여를 부작용 없이 일반적인 용량의 최대 10배까지 투여했다고 보고했습니다. 1건의 성인 화학요법 약물 시험에서 매우 제한된 부작용으로 중앙값 8.4개월 동안 고용량 Celecoxib가 사용되었습니다. 또 다른 연구에서는 혈액 뇌 장벽(BBB) ​​투과성 선택적 Cox-2 억제제가 중추신경계 프로스타글란딘(PG) E2(Cox-2 활동의 대리 마커) 농도와 수술 후 통증을 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났습니다.

세레콕시브는 아마도 P-gp 조절 메커니즘을 통해 다양한 약물의 CSF 수준에 영향을 미칠 수 있습니다. 약물의 뇌 흡수는 해부학적(수동적) 및 생화학적(능동적) 혈액뇌장벽(BBB)에 의해 제한됩니다. 대사 효소와 유출 단백질 수송 시스템은 후자를 나타냅니다. 가장 잘 알려진 그룹은 ATP 결합 카세트(ABC) 단백질 수송체이며 가장 잘 연구된 그룹은 ABCB1(일명 MDR1) 유전자에 의해 암호화된 P-gp입니다. P-gp는 중추신경계(CNS)에서 약물과 독소를 적극적으로 내보내고 해독 효소와 협력하여 세포 손상을 방어합니다. 세레콕시브는 P-gp 발현을 하향 조절하는 것으로 나타났습니다. 온단세트론과 펜타닐은 P-gp의 기질이며 CNS 수준은 그 활성에 의해 영향을 받습니다. 임상적으로 NSAID는 P-gp 하향 조절을 통해 오피오이드 및 온단세트론의 CNS 압출을 방지함으로써 오피오이드 효과를 증가시키고 메스꺼움 및 구토를 감소시킵니다. RT-PCR 및 ELISA로 측정한 말초 혈액 단핵 세포 P-gp 활성을 BBB에서의 P-gp 활성에 대한 대용으로 사용하고 셀레콕시브 혈장 수준과 연관시킬 것입니다. 또한 인간의 통증 및 약물 전달과 관련된 ABCB1 유전자의 단일 염기 다형성(SNP)(rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 및 rs1128503)이 있으며 관련 약물에 따라 온단세트론 및 펜타닐을 포함한 CSF 약물 수준에 영향을 미칠 수 있습니다. celecoxib 하향 조절에 대한 유출 용량 또는 감수성. 또한, CYP2C9 P450 효소(rs1057910 및 rs1799853)의 SNP는 인간에서 셀레콕시브의 변경된 PK와 관련이 있습니다. 소아에서는 논란의 여지가 있지만 성인에서는 "느린"에서 "나쁜" 신진대사 및 곡선 아래 면적(AUC)이 최대 3배 증가하는 것과 관련이 있습니다.

우리 기관에서 혈액 악성 종양으로 진단받은 어린이는 일상적으로 골수 흡인/생검(BM) 및 진단/치료 요추 천자(LP)를 위해 전신 마취를 받습니다. 시술 후 부위 통증은 경막 천자 후 또는 비정형 두통과 관련될 수 있습니다. 최근 CML 및 림프종 환자에서 Cox-2 발현이 증가했다는 보고가 있습니다. 데이터는 표준 화학요법제와 Cox-2 억제제의 조합이 일부 혈액 악성 종양에 대한 치료 가능성을 향상시킬 수 있음을 시사합니다. 혈액 및 뇌척수액에 대한 접근은 각 구획에서 셀레콕시브 농도를 결정할 수 있는 독특한 기회를 제공합니다.

목표 및 가설:

주요 목표는 7 또는 14 mg/kg 용량의 셀레콕시브 현탁액(20 mg/ml)을 섭취한 후 121-180분 후에 셀레콕시브의 CSF 농도(ug/L)를 결정하여 소아 인구 기반 CSF를 개발하고 14 mg/kg 및 7 mg/kg 용량의 셀레콕시브 현탁액(20 mg/ml)의 혈장 24시간 약동학(PK) 프로필, 그리고 이 정보를 혈장과 CSF 셀레콕시브 농도 간의 관계를 탐구하는 PK 모델에 통합하기 위해 비선형 혼합 효과 모델을 사용하는 공변량의 영향.

연구자들은 셀레콕시브 현탁액(20mg/ml)의 14mg/kg "프론트 엔드 로드" 용량이 최소 15ug/L(COX-2 효소 억제의 50%에 해당)의 목표 CSF 농도를 달성할 것이라고 가정합니다. ) 경구 섭취 후 약 121-180분 후 이러한 농도는 7 mg/kg의 전통적인 "알로메트릭 조정" 용량으로 달성된 CSF 농도(ug/L)보다 상당히 높을 것입니다.

실험적 설계:

이것은 백혈병에 대한 유지 요법을 받고 있는 2-12세 어린이 65명에 대한 2단계 이중 맹검 무작위 통제 연구로 예정된 요추 천자 전에 단일 용량의 셀레콕시브를 투여받게 됩니다.

1단계에서 20명의 어린이는 요추 천자(LP) 121-180분 전에 셀레콕시브 14 또는 7mg/kg을 투여받습니다. II상에서 45명의 어린이는 LP 1-24시간 전에 5가지 시간 간격 중 하나로 셀레콕시브 14mg/kg, 7mg/kg 또는 위약을 투여받습니다.

CSF 및 혈장의 약물 수준은 확립된 HPLC-질량 분석 기술을 사용하여 측정됩니다. ABCB1 및 CYP2C9 유전자형의 약리유전학적 데이터가 결정될 것입니다. 부작용을 기록하기 위해 섭취 후 1일 및 7일에 환자 추적 조사가 이루어집니다.

잠재적 인 영향:

Cox-2 억제제의 CSF 침투는 만성 통증 모델로 발전하는 급성 통증의 발병률을 감소시킬 수 있습니다. 이 연구의 결과는 소아에서 이러한 종류의 약물의 안전성을 확립하고 급성 통증 모델 및 아마도 미래의 화학 요법 프로토콜에서 투여에 대한 보다 합리적인 접근을 가능하게 할 것입니다.