Farmacocinetica del plasma e del liquido spinale cerebrale di CELECOXIB nei bambini

Sfondo:

Il celecoxib è un inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 (Cox-2) appartenente alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Studi sugli adulti hanno valutato cicli a dose singola ea breve termine di Celecoxib e mostrato un miglioramento dell'analgesia postoperatoria. Uno studio di farmacocinetica (PK) ha suggerito che il celecoxib ha una clearance più rapida nei pazienti pediatrici, il che implica la necessità di una dose più elevata nei bambini. La letteratura per adulti ha riportato la somministrazione di inibitori della Cox-2 fino a 10 volte la dose tipica senza effetti collaterali avversi. Uno studio sui farmaci chemioterapici per adulti ha coinvolto Celecoxib ad alte dosi per una mediana di 8,4 mesi con effetti collaterali molto limitati. Un altro studio ha dimostrato che gli inibitori selettivi di Cox-2 permeabili della barriera ematoencefalica (BBB) ​​hanno ridotto efficacemente le concentrazioni di prostaglandina (PG) E2 nel sistema nervoso centrale (un marcatore surrogato dell'attività di Cox-2) e il dolore postoperatorio.

Celecoxib può influenzare i livelli CSF di vari farmaci, probabilmente attraverso un meccanismo di regolazione della P-gp. L'assorbimento cerebrale dei farmaci è limitato da una barriera ematoencefalica (BBB) ​​sia anatomica (passiva) che biochimica (attiva). Gli enzimi metabolici ei sistemi di trasporto delle proteine ​​​​di efflusso rappresentano quest'ultimo; il gruppo più noto è quello dei trasportatori proteici ATP-binding cassette (ABC) e il più studiato è il P-gp codificato dal gene ABCB1 (noto anche come MDR1). La P-gp pompa attivamente droghe e tossine fuori dal sistema nervoso centrale (SNC) e agisce di concerto con gli enzimi disintossicanti per difendersi dai danni cellulari. È stato dimostrato che il celecoxib riduce l'espressione della P-gp. Ondansetron e fentanil sono substrati della P-gp e i livelli del SNC sono influenzati dalla sua attività. Clinicamente, i FANS aumentano l'effetto degli oppioidi e riducono la nausea e il vomito, possibilmente prevenendo l'estrusione di oppioidi e ondansetron dal SNC attraverso la down-regolazione della P-gp. Utilizzeremo l'attività della P-gp delle cellule mononucleate del sangue periferico, misurata mediante RT-PCR ed ELISA, come surrogato dell'attività della P-gp al BBB e correlata con i livelli plasmatici di celecoxib. Inoltre, ci sono polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) del gene ABCB1 associati al dolore e al trasporto di farmaci nell'uomo (rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 e rs1128503) e possono influenzare i livelli di farmaci nel liquido cerebrospinale inclusi ondansetron e fentanil in base al loro farmaco associato capacità di efflusso o suscettibilità alla sottoregolazione del celecoxib. Inoltre, gli SNP degli enzimi CYP2C9 P450 (rs1057910 e rs1799853) sono stati implicati nell'alterata farmacocinetica di celecoxib nell'uomo. Sebbene controversi nei bambini, negli adulti sono stati associati a un metabolismo da "lento" a "scadente" e ad un aumento dell'area sotto la curva (AUC) fino a tre volte.

Presso la nostra istituzione, i bambini con diagnosi di neoplasie ematologiche vengono regolarmente sottoposti ad anestesia generale per aspirazione/biopsia del midollo osseo (BM) e punture lombari diagnostiche/terapeutiche (LP). Il dolore post-intervento può essere associato a una puntura post-durale oa cefalea atipica. Recentemente ci sono state segnalazioni di elevata espressione di Cox-2 in pazienti con LMC e linfomi. I dati suggeriscono che la combinazione di inibitori di Cox-2 con chemioterapici standard può aumentare il potenziale del trattamento per alcune neoplasie ematologiche. L'accesso al sangue e al liquido spinale cerebrale offre un'opportunità unica per determinare le concentrazioni di celecoxib nei rispettivi compartimenti.

Obiettivi e ipotesi:

Gli obiettivi primari sono determinare le concentrazioni di CSF (ug/L) di celecoxib 121-180 minuti dopo l'ingestione di una dose di 7 o 14 mg/kg di una sospensione di celecoxib (20 mg/ml), per sviluppare un CSF basato sulla popolazione pediatrica e profilo di farmacocinetica (PK) plasmatica nelle 24 ore di una dose di 14 mg/kg e 7 mg/kg di una sospensione di celecoxib (20 mg/ml) e per integrare queste informazioni in un modello PK che esplori la relazione tra le concentrazioni plasmatiche e CSF di celecoxib e l'impatto delle covariate utilizzando modelli a effetti misti non lineari.

I ricercatori ipotizzano che una dose di 14 mg/kg "caricata front-end" di una sospensione di celecoxib (20 mg/ml) raggiungerà una concentrazione CSF target di almeno 15 ug/L (equivalente al 50% dell'inibizione dell'enzima COX-2 ) circa 121-180 minuti dopo l'ingestione orale e che queste concentrazioni saranno significativamente superiori a quelle concentrazioni di CSF (ug/L) raggiunte con una dose tradizionale "aggiustata allometrica" ​​di 7 mg/kg.

Design sperimentale:

Questo è uno studio controllato randomizzato in doppio cieco in due fasi su sessantacinque (65) bambini di età compresa tra 2 e 12 anni in terapia di mantenimento per la leucemia, che riceveranno una singola dose di celecoxib prima di una puntura lombare programmata.

Nella Fase I, venti (20) bambini riceveranno celecoxib 14 o 7 mg/kg 121-180 minuti prima della puntura lombare (LP). Nella Fase II, quarantacinque (45) bambini riceveranno celecoxib 14 mg/kg, 7 mg/kg o placebo in uno dei 5 intervalli di tempo, 1-24 ore prima della LP.

I livelli di farmaco nel liquido cerebrospinale e nel plasma saranno misurati utilizzando tecniche HPLC-Mass Spec consolidate. Saranno determinati i dati farmacogenetici dei genotipi ABCB1 e CYP2C9. Il follow-up del paziente sarà il giorno 1 e 7 dopo l'ingestione per documentare gli eventi avversi.

Impatto potenziale:

La penetrazione nel liquido cerebrospinale degli inibitori della Cox-2 può ridurre l'incidenza del dolore acuto che evolve in un modello di dolore cronico. I risultati di questo studio stabiliranno la sicurezza di questa classe di farmaci nei bambini e consentiranno un approccio più razionale al loro dosaggio nei modelli di dolore acuto e forse futuri protocolli chemioterapici