儿童塞来昔布血浆和脑脊液药代动力学

背景：

塞来昔布是一种选择性环氧合酶 2 (Cox-2) 抑制剂，属于非甾体类抗炎药 (NSAID) 类药物。 成人研究评估了塞来昔布的单剂量和短期疗程，并显示术后镇痛效果有所改善。 一项药代动力学 (PK) 研究表明，塞来昔布在儿科患者中的清除速度更快，这意味着儿童需要更高的剂量。 成人文献报道 Cox-2 抑制剂给药量高达典型剂量的 10 倍，而没有不良副作用。 一项成人化疗药物试验涉及高剂量塞来昔布，中位时间为 8.4 个月，副作用非常有限。 另一项研究表明，血脑屏障 (BBB) 可渗透的选择性 Cox-2 抑制剂可有效降低中枢神经系统前列腺素 (PG) E2（Cox-2 活性的替代标志物）浓度和术后疼痛。

Celecoxib 可能通过 P-gp 调节机制影响各种药物的 CSF 水平。 大脑对药物的摄取受到解剖学（被动）和生化（主动）血脑屏障 (BBB) 的限制。 代谢酶和外排蛋白转运系统代表后者；最著名的组是 ATP 结合盒 (ABC) 蛋白转运蛋白，研究最深入的是由 ABCB1（又名 MDR1）基因编码的 P-gp。 P-gp 主动将药物和毒素泵出中枢神经系统 (CNS)，并与解毒酶协同作用以抵御细胞损伤。 塞来昔布已被证明可下调 P-gp 表达。 昂丹司琼和芬太尼是 P-gp 的底物，CNS 水平受其活性影响。 临床上，NSAIDs 增强阿片类药物的作用并减少恶心和呕吐，这可能是通过 P-gp 下调阻止中枢神经系统排出阿片类药物和昂丹司琼。 我们将使用通过 RT-PCR 和 ELISA 测量的外周血单核细胞 P-gp 活性作为 BBB 处 P-gp 活性的替代指标，并与塞来昔布血浆水平相关联。 此外，与人类疼痛和药物转运相关的 ABCB1 基因存在单核苷酸多态性 (SNP)（rs2032582、rs2229109、rs9282564、rs1045642 和 rs1128503），它们可能会影响 CSF 药物水平，包括基于相关药物的昂丹司琼和芬太尼外排能力或对塞来昔布下调的敏感性。 此外，CYP2C9 P450 酶（rs1057910 和 rs1799853）的 SNP 与塞来昔布在人类中的药代动力学改变有关。 尽管在儿童中存在争议，但在成人中，它们与“缓慢”到“差”的新陈代谢和高达三倍的曲线下面积 (AUC) 增加有关。

在我们的机构，被诊断患有血液系统恶性肿瘤的儿童通常会接受全身麻醉以进行骨髓穿刺/活检 (BM) 和诊断/治疗性腰椎穿刺 (LP)。 干预后部位疼痛可能与硬膜穿刺后或非典型头痛有关。 最近有报道称 CML 和淋巴瘤患者的 Cox-2 表达升高。 数据表明，Cox-2 抑制剂与标准化学疗法的组合可能会增强某些血液恶性肿瘤的治疗潜力。 获得血液和脑脊髓液提供了一个独特的机会来确定各个隔室中的塞来昔布浓度。

目标和假设：

主要目标是在摄入 7 或 14 mg/kg 剂量的塞来昔布混悬液 (20 mg/ml) 后 121-180 分钟确定 CSF 中塞来昔布的浓度 (ug/L)，以开发基于儿科人群的 CSF 和14 mg/kg 和 7 mg/kg 剂量的塞来昔布混悬液 (20 mg/ml) 的血浆 24 小时药代动力学 (PK) 曲线，并将此信息整合到 PK 模型中，探索血浆和 CSF 塞来昔布浓度之间的关系以及使用非线性混合效应模型的协变量的影响。

研究人员假设 14 mg/kg“前端加载”剂量的塞来昔布悬浮液（20 mg/ml）将达到至少 15 ug/L 的目标 CSF 浓度（相当于 50% 的 COX-2 酶抑制） ) 大约在口服摄入后 121-180 分钟，并且这些浓度将显着高于用 7 mg/kg 传统“异速生长调整”剂量达到的 CSF 浓度 (ug/L)。

实验设计：

这是一项两阶段双盲随机对照研究，对象为六十五 (65) 名接受白血病维持治疗的 2-12 岁儿童，他们将在预定的腰椎穿刺前接受单剂塞来昔布。

在第一阶段，二十 (20) 名儿童将在腰椎穿刺 (LP) 前 121-180 分钟接受塞来昔布 14 或 7 mg/kg。 在第二阶段，四十五 (45) 名儿童将在 LP 前 1-24 小时的 5 个时间间隔之一接受塞来昔布 14 mg/kg、7 mg/kg 或安慰剂。

脑脊液和血浆中的药物水平将使用已建立的 HPLC-质谱技术进行测量。 将确定 ABCB1 和 CYP2C9 基因型的药物遗传学数据。 患者随访将在摄入后第 1 天和第 7 天进行，以记录不良事件。

潜在影响：

Cox-2 抑制剂的 CSF 渗透可能会降低急性疼痛演变成慢性疼痛模型的发生率。 这项研究的结果将确定此类药物在儿童中的安全性，并能够在急性疼痛模型和未来的化疗方案中采用更合理的给药方法