Farmacocinética de CELECOXIB en plasma y líquido cefalorraquídeo en niños

Fondo:

Celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (Cox-2) que pertenece a la clase de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los estudios en adultos han evaluado ciclos de dosis única y de corta duración de Celecoxib y han demostrado una mejoría de la analgesia posoperatoria. Un estudio farmacocinético (PK) sugirió que celecoxib tenía una eliminación más rápida en pacientes pediátricos, lo que implica la necesidad de una dosis más alta en niños. La literatura para adultos ha informado la administración del inhibidor Cox-2 hasta 10 veces la dosis típica sin efectos secundarios adversos. Un ensayo de medicamentos de quimioterapia para adultos involucró una dosis alta de Celecoxib durante una mediana de 8,4 meses con efectos secundarios muy limitados. Otro estudio demostró que los inhibidores selectivos de la Cox-2 permeables a la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés) redujeron eficazmente las concentraciones de prostaglandina (PG) E2 del sistema nervioso central (un marcador sustituto de la actividad de la Cox-2) y el dolor posoperatorio.

Celecoxib puede influir en los niveles de LCR de varios fármacos, posiblemente a través de un mecanismo de regulación de P-gp. La captación de fármacos por el cerebro está limitada por una barrera hematoencefálica (BBB) ​​anatómica (pasiva) y bioquímica (activa). Las enzimas metabólicas y los sistemas de transporte de proteínas de eflujo representan lo último; el grupo más conocido es el de los transportadores de proteínas del casete de unión a ATP (ABC) y el mejor estudiado es la P-gp codificada por el gen ABCB1 (también conocido como MDR1). P-gp bombea activamente drogas y toxinas fuera del sistema nervioso central (SNC) y actúa en conjunto con las enzimas de desintoxicación para defenderse contra el daño celular. Se ha demostrado que celecoxib regula a la baja la expresión de P-gp. Ondansetrón y fentanilo son sustratos de P-gp y los niveles del SNC están influenciados por su actividad. Desde el punto de vista clínico, los AINE aumentan el efecto de los opioides y reducen las náuseas y los vómitos, posiblemente al prevenir la extrusión del SNC de los opioides y el ondansetrón a través de la regulación a la baja de la P-gp. Utilizaremos la actividad de la gp-P de las células mononucleares de sangre periférica, medida mediante RT-PCR y ELISA, como sustituto de la actividad de la gp-P en la BBB y se correlacionará con los niveles plasmáticos de celecoxib. Además, existen polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) del gen ABCB1 asociados con el dolor y el transporte de fármacos en humanos (rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 y rs1128503) y pueden influir en los niveles de fármacos en el LCR, incluidos ondansetrón y fentanilo, según su fármaco asociado. capacidad de salida o susceptibilidad a la regulación negativa de celecoxib. Además, los SNP de las enzimas CYP2C9 P450 (rs1057910 y rs1799853) se han implicado en la PK alterada de celecoxib en humanos. Aunque son controvertidos en niños, en adultos se han asociado con un metabolismo "lento" a "deficiente" y un aumento del área bajo la curva (AUC) hasta tres veces.

En nuestra institución, los niños diagnosticados con neoplasias hematológicas se someten rutinariamente a anestesia general para aspiración/biopsia de médula ósea (BM) y punciones lumbares (LP) diagnósticas/terapéuticas. El dolor en el sitio posterior a la intervención puede estar asociado con una punción posterior a la duramadre o un dolor de cabeza atípico. Recientemente ha habido informes de expresión elevada de Cox-2 en pacientes con LMC y linfomas. Los datos sugieren que la combinación de inhibidores de la Cox-2 con quimioterapéuticos estándar puede mejorar el potencial del tratamiento de algunas neoplasias malignas hematológicas. El acceso a la sangre y al líquido cefalorraquídeo brinda una oportunidad única para determinar las concentraciones de celecoxib en los compartimentos respectivos.

Objetivos e Hipótesis:

Los objetivos primarios son determinar las concentraciones de celecoxib en LCR (ug/L) 121-180 minutos después de la ingestión de una dosis de 7 o 14 mg/kg de una suspensión de celecoxib (20 mg/ml), para desarrollar un LCR basado en la población pediátrica y perfil farmacocinético (PK) de 24 horas en plasma de una dosis de 14 mg/kg y 7 mg/kg de una suspensión de celecoxib (20 mg/ml), e integrar esta información en un modelo PK que explora la relación entre las concentraciones de celecoxib en plasma y LCR y el impacto de las covariables utilizando modelos de efectos mixtos no lineales.

Los investigadores plantean la hipótesis de que una dosis de 14 mg/kg de "carga inicial" de una suspensión de celecoxib (20 mg/ml) logrará una concentración objetivo en LCR de al menos 15 ug/l (equivalente al 50 % de la inhibición de la enzima COX-2). ) aproximadamente 121-180 minutos después de la ingestión oral y que estas concentraciones serán significativamente más altas que las concentraciones en LCR (ug/L) alcanzadas con una dosis tradicional "alométricamente ajustada" de 7 mg/kg.

Diseño experimental:

Este es un estudio controlado aleatorizado doble ciego de dos fases de sesenta y cinco (65) niños de 2 a 12 años en terapia de mantenimiento para la leucemia, que recibirán una dosis única de celecoxib antes de una punción lumbar programada.

En la Fase I, veinte (20) niños recibirán celecoxib 14 o 7 mg/kg 121-180 minutos antes de la punción lumbar (LP). En la Fase II, cuarenta y cinco (45) niños recibirán celecoxib 14 mg/kg, 7 mg/kg o placebo en uno de los 5 intervalos de tiempo, de 1 a 24 horas antes de la PL.

Los niveles de fármaco en LCR y plasma se medirán utilizando técnicas HPLC-Mass Spec establecidas. Se determinarán los datos farmacogenéticos de los genotipos ABCB1 y CYP2C9. El seguimiento del paciente se realizará los días 1 y 7 después de la ingestión para documentar los eventos adversos.

Impacto potencial:

La penetración de los inhibidores de la Cox-2 en el LCR puede reducir la incidencia de dolor agudo que evoluciona hacia un modelo de dolor crónico. Los resultados de este estudio establecerán la seguridad de esta clase de medicamentos en niños y permitirán un enfoque más racional de su dosificación en modelos de dolor agudo y quizás en futuros protocolos quimioterapéuticos.