小児におけるCELECOXIB血漿および脳脊髄液の薬物動態

バックグラウンド：

セレコキシブは、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）クラスの薬剤に属する選択的シクロオキシゲナーゼ-2（Cox-2）阻害剤です。 成人の研究では、セレコキシブの単回投与と短期コースが評価され、術後鎮痛の改善​​が示されています。 ある薬物動態（PK）研究では、セレコキシブが小児患者でより速いクリアランスを示すことが示唆されました。 成人向けの文献では、典型的な用量の最大 10 倍の Cox-2 阻害剤を投与しても、有害な副作用はないと報告されています。 ある成人向け化学療法薬の試験では、中央値で 8.4 か月間高用量のセレコキシブが使用され、副作用は非常に限定的でした。 別の研究では、血液脳関門 (BBB) 透過性の選択的 Cox-2 阻害剤が、中枢神経系のプロスタグランジン (PG) E2 (Cox-2 活性の代理マーカー) 濃度と術後疼痛を効果的に軽減することが実証されました。

セレコキシブは、おそらく P-gp 調節メカニズムを介して、さまざまな薬物の CSF レベルに影響を与える可能性があります。 薬物の脳への取り込みは、解剖学的 (受動的) および生化学的 (能動的) 血液脳関門 (BBB) の両方によって制限されます。 代謝酵素と排出タンパク質輸送システムは後者を表しています。最もよく知られているグループは ATP 結合カセット (ABC) タンパク質輸送体であり、最もよく研​​究されているのは ABCB1 (別名 MDR1) 遺伝子によってコードされる P-gp です。 P-gp は、薬物や毒素を中枢神経系 (CNS) から積極的に排出し、解毒酵素と協力して細胞の損傷を防ぎます。 セレコキシブは、P-gp 発現をダウンレギュレートすることが示されています。 オンダンセトロンとフェンタニルは P-gp の基質であり、CNS レベルはその活性によって影響を受けます。 臨床的には、NSAID はオピオイド効果を増強し、吐き気と嘔吐を軽減します。これは、おそらく P-gp ダウンレギュレーションを介してオピオイドとオンダンセトロンの中枢神経系からの放出を防ぐことによります。 RT-PCR および ELISA で測定した末梢血単核細胞の P-gp 活性を BBB での P-gp 活性の代用として使用し、セレコキシブ血漿レベルと相関させます。 また、ヒトの痛みと薬物輸送に関連する ABCB1 遺伝子の一塩基多型 (SNP) があり (rs2032582、rs2229109、rs9282564、rs1045642、および rs1128503)、関連する薬物に基づいて、オンダンセトロンやフェンタニルなどの CSF 薬物レベルに影響を与える可能性があります。セレコキシブのダウンレギュレーションに対する排出能力または感受性。 さらに、CYP2C9 P450 酵素 (rs1057910 および rs1799853) の SNP は、ヒトにおけるセレコキシブの PK の変化に関与しています。 子供では議論の余地がありますが、成人では代謝が「遅く」から「貧弱」になり、曲線下面積 (AUC) が最大 3 倍に増加します。

私たちの施設では、血液悪性腫瘍と診断された子供は、骨髄吸引/生検（BM）および診断/治療用腰椎穿刺（LP）のために定期的に全身麻酔を受けます。 介入後の部位の痛みは、硬膜穿刺後または非定型頭痛に関連している可能性があります。 最近、CML およびリンパ腫患者における Cox-2 発現の上昇が報告されています。 データは、Cox-2 阻害剤と標準的な化学療法剤の組み合わせが、一部の血液悪性腫瘍の治療の可能性を高める可能性があることを示唆しています。 血液と脳脊髄液へのアクセスは、それぞれのコンパートメントのセレコキシブ濃度を決定するユニークな機会を提供します。

目的と仮説:

主な目的は、7 または 14 mg/kg 用量のセレコキシブ懸濁液 (20 mg/ml) を摂取してから 121 ～ 180 分後のセレコキシブの CSF 濃度 (ug/L) を測定し、小児集団ベースの CSF を作成することです。セレコキシブ懸濁液 (20 mg/ml) の 14 mg/kg および 7 mg/kg 用量の血漿 24 時間薬物動態 (PK) プロファイル、および血漿と CSF セレコキシブ濃度の関係を調査する PK モデルにこの情報を統合する非線形混合効果モデルを使用した共変量の影響。

研究者らは、セレコキシブ懸濁液 (20 mg/ml) の 14 mg/kg の「フロントエンド負荷」用量が、少なくとも 15 ug/L の目標 CSF 濃度 (COX-2 酵素阻害の 50% に相当) を達成すると仮定しています。 ) 経口摂取後約 121 ～ 180 分であり、これらの濃度は、7 mg/kg の従来の「アロメトリック調整済み」用量で達成される CSF 濃度 (ug/L) よりも大幅に高くなります。

実験計画：

これは、白血病の維持療法を受けている 2 歳から 12 歳の 65 人の子供を対象とした 2 段階の二重盲式ランダム化比較試験で、腰椎穿刺予定前にセレコキシブを 1 回投与します。

フェーズ I では、20 人の子供が、腰椎穿刺 (LP) の 121 ～ 180 分前にセレコキシブ 14 または 7 mg/kg のいずれかを受け取ります。 フェーズ II では、45 人の子供が、LP の 1 ～ 24 時間前に、5 つの時間間隔のいずれかでセレコキシブ 14 mg/kg、7 mg/kg、またはプラセボを受け取ります。

CSF および血漿中の薬物レベルは、確立された HPLC-Mass Spec 技術を使用して測定されます。 ABCB1 および CYP2C9 遺伝子型の薬理遺伝学データが決定されます。 有害事象を記録するために、摂取後1日目と7日目に患者のフォローアップを行います。

潜在的な影響:

Cox-2阻害剤のCSF浸透は、慢性疼痛モデルに発展する急性疼痛の発生率を低下させる可能性があります。 この研究の結果は、小児におけるこのクラスの医薬品の安全性を確立し、急性疼痛モデルおよびおそらく将来の化学療法プロトコルでの投薬に対するより合理的なアプローチを可能にします。