CELECOXIB Farmakokinetyka osocza i płynu mózgowo-rdzeniowego u dzieci

Tło:

Celekoksyb jest selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (Cox-2) należącym do klasy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). W badaniach z udziałem dorosłych oceniano pojedynczą dawkę i krótkoterminowe cykle podawania celekoksybu i wykazano poprawę działania przeciwbólowego po operacji. Jedno badanie farmakokinetyczne (PK) sugerowało, że celekoksyb miał szybszy klirens u dzieci i młodzieży, co sugeruje potrzebę stosowania większej dawki u dzieci. Literatura dla dorosłych donosi o podawaniu inhibitora Cox-2 do 10-krotności typowej dawki bez niepożądanych skutków ubocznych. W jednym badaniu chemioterapeutycznym u dorosłych zastosowano celekoksyb w dużych dawkach przez medianę 8,4 miesiąca z bardzo ograniczonymi skutkami ubocznymi. Inne badanie wykazało, że przepuszczalne przez barierę krew-mózg (BBB) ​​selektywne inhibitory Cox-2 skutecznie zmniejszały stężenie prostaglandyny (PG) E2 w ośrodkowym układzie nerwowym (zastępczy marker aktywności Cox-2) i ból pooperacyjny.

Celekoksyb może wpływać na poziomy różnych leków w płynie mózgowo-rdzeniowym, prawdopodobnie poprzez mechanizm regulacji P-gp. Wychwyt leków przez mózg jest ograniczony zarówno przez anatomiczną (pasywną), jak i biochemiczną (aktywną) barierę krew-mózg (BBB). Enzymy metaboliczne i systemy transportu białek wypływowych reprezentują te ostatnie; najlepiej poznaną grupą są transportery białek kasety wiążącej ATP (ABC), a najlepiej zbadaną jest P-gp kodowana przez gen ABCB1 (aka MDR1). P-gp aktywnie wypompowuje leki i toksyny z ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i działa wspólnie z enzymami detoksykacyjnymi w celu obrony przed uszkodzeniem komórek. Wykazano, że celekoksyb zmniejsza ekspresję P-gp. Ondansetron i fentanyl są substratami P-gp, a ich aktywność wpływa na stężenie OUN. Klinicznie NLPZ nasilają działanie opioidów i zmniejszają nudności i wymioty, prawdopodobnie poprzez zapobieganie ekstruzji opioidów i ondansetronu do OUN poprzez regulację w dół P-gp. Użyjemy aktywności P-gp komórek jednojądrzastych krwi obwodowej, zmierzonej za pomocą RT-PCR i ELISA, jako substytutu aktywności P-gp w BBB i skorelowanej z poziomami celekoksybu w osoczu. Istnieją również polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) genu ABCB1 związane z bólem i transportem leków u ludzi (rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 i rs1128503) i mogą one wpływać na poziomy leków w płynie mózgowo-rdzeniowym, w tym ondansetronu i fentanylu w oparciu o związany z nimi lek zdolność wypływu lub podatność na obniżenie poziomu celekoksybu. Ponadto SNP enzymów CYP2C9 P450 (rs1057910 i rs1799853) są zaangażowane w zmienioną farmakokinetykę celekoksybu u ludzi. Chociaż kontrowersyjne u dzieci, u dorosłych były one związane z „wolnym” lub „słabym” metabolizmem i nawet trzykrotnym zwiększeniem pola pod krzywą (AUC).

W naszej placówce dzieci ze zdiagnozowanymi nowotworami układu krwiotwórczego rutynowo poddawane są znieczuleniu ogólnemu do aspiracji/biopsji szpiku kostnego (BM) oraz diagnostyczno-leczniczych nakłuć lędźwiowych (LP). Ból w miejscu interwencji może być związany z przebiciem opony twardej lub nietypowym bólem głowy. Ostatnio pojawiły się doniesienia o podwyższonej ekspresji Cox-2 u pacjentów z CML i chłoniakami. Dane sugerują, że połączenie inhibitorów Cox-2 ze standardowymi chemioterapeutykami może zwiększyć potencjał leczenia niektórych nowotworów hematologicznych. Dostęp do krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego daje wyjątkową możliwość określenia stężeń celekoksybu w poszczególnych kompartmentach.

Cele i hipotezy:

Głównym celem jest określenie stężenia celekoksybu w płynie mózgowo-rdzeniowym (ug/l) 121-180 minut po przyjęciu dawki 7 lub 14 mg/kg zawiesiny celekoksybu (20 mg/ml), opracowanie CSF na podstawie populacji pediatrycznej i 24-godzinny profil farmakokinetyczny (PK) w osoczu dla dawki 14 mg/kg i 7 mg/kg zawiesiny celekoksybu (20 mg/ml) oraz włączenie tych informacji do modelu PK, który bada zależność między stężeniami celekoksybu w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym oraz wpływ współzmiennych przy użyciu nieliniowych modeli efektów mieszanych.

Badacze wysuwają hipotezę, że dawka 14 mg/kg zawiesiny celekoksybu (20 mg/ml) „obciążona z przodu” pozwoli osiągnąć docelowe stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynoszące co najmniej 15 ug/l (co odpowiada 50% hamowania enzymu COX-2 ) około 121-180 minut po przyjęciu doustnym i że te stężenia będą znacznie wyższe niż te stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym (ug/l) osiągane przy tradycyjnej „dostosowanej allometrycznie” dawce 7 mg/kg.

Projekt eksperymentalny:

Jest to dwufazowe, randomizowane, kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z udziałem sześćdziesięciu pięciu (65) dzieci w wieku od 2 do 12 lat w leczeniu podtrzymującym białaczki, które otrzymają pojedynczą dawkę celekoksybu przed planowanym nakłuciem lędźwiowym.

W fazie I dwadzieścia (20) dzieci otrzyma celekoksyb w dawce 14 lub 7 mg/kg na 121-180 minut przed nakłuciem lędźwiowym (LP). W fazie II czterdzieści pięć (45) dzieci otrzyma celekoksyb 14 mg/kg, 7 mg/kg lub placebo w jednym z 5 przedziałów czasowych, 1-24 godziny przed LP.

Poziomy leku w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu będą mierzone przy użyciu uznanych technik HPLC-Mass Spec. Określone zostaną dane farmakogenetyczne genotypów ABCB1 i CYP2C9. Obserwacja pacjenta odbędzie się w dniu 1 i 7 po spożyciu w celu udokumentowania zdarzeń niepożądanych.

Potencjalny wpływ:

Penetracja inhibitorów Cox-2 w płynie mózgowo-rdzeniowym może zmniejszyć częstość występowania ostrego bólu przechodzącego w model bólu przewlekłego. Wyniki tego badania pozwolą na ustalenie bezpieczeństwa tej klasy leków u dzieci i umożliwią bardziej racjonalne podejście do ich dawkowania w modelach bólu ostrego i być może w przyszłych protokołach chemioterapeutycznych