Фармакокинетика целекоксиба в плазме и спинномозговой жидкости у детей

Фон:

Целекоксиб является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (Цокс-2), принадлежащим к классу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В исследованиях у взрослых оценивалась однократная доза и краткосрочные курсы целекоксиба, и было показано улучшение послеоперационного обезболивания. Одно фармакокинетическое (ФК) исследование показало, что целекоксиб имел более быстрый клиренс у педиатрических пациентов, что указывает на необходимость более высокой дозы у детей. В литературе для взрослых сообщается о применении ингибитора ЦОГ-2 в дозе, в 10 раз превышающей обычную, без побочных эффектов. Одно испытание химиотерапевтического препарата для взрослых включало высокую дозу целекоксиба в течение 8,4 месяцев в среднем с очень ограниченными побочными эффектами. Другое исследование показало, что проницаемые через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) селективные ингибиторы ЦОГ-2 эффективно снижают концентрацию простагландина (PG) E2 в центральной нервной системе (суррогатный маркер активности ЦОГ-2) и послеоперационную боль.

Целекоксиб может влиять на уровни различных препаратов в спинномозговой жидкости, возможно, через механизм регуляции P-gp. Поглощение наркотиков мозгом ограничивается как анатомическим (пассивным), так и биохимическим (активным) гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ). К последним относятся метаболические ферменты и транспортные системы оттока белков; наиболее известной группой являются переносчики белков АТФ-связывающей кассеты (ABC), а наиболее изученной группой является P-gp, кодируемый геном ABCB1 (он же MDR1). P-gp активно выкачивает лекарства и токсины из центральной нервной системы (ЦНС) и действует совместно с ферментами детоксикации, защищая клетки от повреждения. Было показано, что целекоксиб подавляет экспрессию P-gp. Ондансетрон и фентанил являются субстратами P-gp, и его активность влияет на уровни ЦНС. Клинически НПВП усиливают действие опиоидов и уменьшают тошноту и рвоту, возможно, за счет предотвращения выброса опиоидов и ондансетрона в ЦНС посредством подавления P-gp. Мы будем использовать активность P-gp мононуклеарных клеток периферической крови, измеренную с помощью RT-PCR и ELISA, в качестве суррогата активности P-gp на ГЭБ и коррелировать с уровнями целекоксиба в плазме. Кроме того, существуют однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) гена ABCB1, связанные с болью и транспортом лекарств у человека (rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 и rs1128503), и они могут влиять на уровни лекарств в спинномозговой жидкости, включая ондансетрон и фентанил, в зависимости от связанных с ними лекарств. способность к оттоку или чувствительность к подавлению целекоксиба. Кроме того, SNP ферментов CYP2C9 P450 (rs1057910 и rs1799853) вовлечены в изменение фармакокинетики целекоксиба у людей. Хотя у детей это противоречиво, у взрослых они связаны с «медленным» или «плохим» метаболизмом и увеличением площади под кривой (AUC) до трех раз.

В нашем учреждении детям с диагнозом гематологические злокачественные новообразования в плановом порядке проводят общую анестезию для аспирации/биопсии костного мозга (BM) и диагностических/терапевтических люмбальных пункций (LP). Боль в месте вмешательства после вмешательства может быть связана с постпункцией твердой мозговой оболочки или атипичной головной болью. Недавно появились сообщения о повышенной экспрессии ЦОГ-2 у пациентов с ХМЛ и лимфомами. Данные свидетельствуют о том, что комбинация ингибиторов ЦОГ-2 со стандартной химиотерапией может увеличить потенциал лечения некоторых гематологических злокачественных новообразований. Доступ к крови и спинномозговой жидкости дает уникальную возможность определить концентрацию целекоксиба в соответствующих отделах.

Цели и гипотеза:

Основными задачами являются определение концентраций целекоксиба в спинномозговой жидкости (мкг/л) через 121–180 минут после приема внутрь суспензии целекоксиба (20 мг/мл) в дозе 7 или 14 мг/кг с целью разработки педиатрического популяционного теста на ЦСЖ и 24-часовой фармакокинетический (ФК) профиль в плазме суспензии целекоксиба (20 мг/мл) в дозе 14 мг/кг и 7 мг/кг, а также интегрировать эту информацию в ФК-модель, которая исследует взаимосвязь между концентрациями целекоксиба в плазме и ЦСЖ. и влияние ковариат с использованием нелинейных моделей смешанных эффектов.

Исследователи предполагают, что доза суспензии целекоксиба 14 мг/кг (20 мг/мл) с «передней нагрузкой» позволит достичь целевой концентрации ЦСЖ не менее 15 мкг/л (эквивалентно 50% ингибирования фермента ЦОГ-2). ) примерно через 121-180 минут после перорального приема и что эти концентрации будут значительно выше, чем концентрации в спинномозговой жидкости (мкг/л), достигаемые при традиционной "аллометрически скорректированной" дозе 7 мг/кг.

Экспериментальная дизайн:

Это двухэтапное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование с участием шестидесяти пяти (65) детей в возрасте от 2 до 12 лет, получающих поддерживающую терапию лейкемии и получающих однократную дозу целекоксиба перед запланированной люмбальной пункцией.

На этапе I двадцать (20) детей будут получать целекоксиб 14 или 7 мг/кг за 121–180 минут до люмбальной пункции (ЛП). На этапе II сорок пять (45) детей будут получать целекоксиб в дозе 14 мг/кг, 7 мг/кг или плацебо в один из 5 временных интервалов, за 1–24 часа до LP.

Уровни лекарств в спинномозговой жидкости и плазме будут измеряться с использованием общепринятых методов ВЭЖХ-масс-спектрометрии. Будут определены фармакогенетические данные генотипов ABCB1 и CYP2C9. Последующее наблюдение за пациентом будет проводиться в день 1 и 7 после приема внутрь для документирования побочных эффектов.

Потенциальное воздействие:

Проникновение ингибиторов ЦОГ-2 в ЦСЖ может снизить частоту развития острой боли в модель хронической боли. Результаты этого исследования позволят установить безопасность этого класса препаратов у детей и позволят более рационально подходить к их дозированию в моделях острой боли и, возможно, в будущих химиотерапевтических протоколах.