Farmacocinética do plasma e líquido cefalorraquidiano CELECOXIB em crianças

Fundo:

O celecoxib é um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 (Cox-2) pertencente à classe de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs). Estudos em adultos avaliaram doses únicas e cursos de curto prazo de Celecoxibe e mostraram analgesia pós-operatória melhorada. Um estudo farmacocinético (PK) sugeriu que o celecoxibe teve uma depuração mais rápida em pacientes pediátricos, implicando a necessidade de uma dose maior em crianças. A literatura adulta relatou a administração de inibidores de Cox-2 até 10 vezes a dose típica sem efeitos colaterais adversos. Um teste de medicamento para quimioterapia em adultos envolveu alta dose de Celecoxib por uma média de 8,4 meses com efeitos colaterais muito limitados. Outro estudo demonstrou que os inibidores seletivos de Cox-2 permeáveis ​​à barreira hematoencefálica (BBB) ​​reduziram efetivamente as concentrações de prostaglandina (PG) E2 do sistema nervoso central (um marcador substituto da atividade de Cox-2) e a dor pós-operatória.

O celecoxib pode influenciar os níveis de vários fármacos no LCR, possivelmente através de um mecanismo de regulação da P-gp. A absorção de drogas pelo cérebro é limitada por uma barreira hematoencefálica (BBB) ​​anatômica (passiva) e bioquímica (ativa). Enzimas metabólicas e sistemas de transporte de proteínas de efluxo representam o último; o grupo mais conhecido é o dos transportadores de proteínas ATP-binding cassette (ABC) e o mais bem estudado é o P-gp codificado pelo gene ABCB1 (também conhecido como MDR1). A P-gp bombeia ativamente drogas e toxinas para fora do sistema nervoso central (SNC) e atua em conjunto com enzimas de desintoxicação para se defender contra danos celulares. Foi demonstrado que o celecoxib diminui a expressão da P-gp. O ondansetron e o fentanil são substratos da P-gp e os níveis no SNC são influenciados por sua atividade. Clinicamente, os AINEs aumentam o efeito dos opioides e reduzem as náuseas e os vômitos, possivelmente impedindo a extrusão de opioides e ondansetrona no SNC por meio da regulação negativa da P-gp. Usaremos a atividade da P-gp de células mononucleares do sangue periférico, medida por RT-PCR e ELISA, como um substituto para a atividade da P-gp no BBB e correlacionaremos com os níveis plasmáticos de celecoxib. Além disso, existem polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) do gene ABCB1 associados à dor e ao transporte de drogas em humanos (rs2032582, rs2229109, rs9282564, rs1045642 e rs1128503) e podem influenciar os níveis de drogas no LCR, incluindo ondansetron e fentanil, com base em suas drogas associadas capacidade de efluxo ou suscetibilidade à regulação negativa do celecoxibe. Além disso, os SNPs das enzimas CYP2C9 P450 (rs1057910 e rs1799853) foram implicados na farmacocinética alterada do celecoxib em humanos. Embora controversos em crianças, em adultos têm sido associados a um metabolismo "lento" a "pobre" e aumento da área sob a curva (AUC) até três vezes.

Em nossa instituição, crianças com diagnóstico de malignidades hematológicas são rotineiramente submetidas a anestesia geral para aspiração/biópsia (BM) de medula óssea e punções lombares (PL) diagnósticas/terapêuticas. A dor pós-intervenção no local pode estar associada a uma punção pós-dural ou dor de cabeça atípica. Recentemente, houve relatos de expressão elevada de Cox-2 em pacientes com LMC e linfomas. Os dados sugerem que a combinação de inibidores de Cox-2 com quimioterápicos padrão pode aumentar o potencial de tratamento para algumas neoplasias hematológicas. O acesso ao sangue e ao líquido cefalorraquidiano oferece uma oportunidade única para determinar as concentrações de celecoxibe nos respectivos compartimentos.

Objetivos e Hipóteses:

Os objetivos primários são determinar as concentrações de celecoxib no LCR (ug/L) 121-180 minutos após a ingestão de uma dose de 7 ou 14 mg/kg de uma suspensão de celecoxib (20 mg/ml), para desenvolver um LCR baseado na população pediátrica e perfil farmacocinético (PK) plasmático de 24 horas de uma dose de 14 mg/kg e 7 mg/kg de uma suspensão de celecoxib (20 mg/ml), e para integrar esta informação em um modelo de PK que explora a relação entre as concentrações de celecoxib no plasma e no LCR e o impacto de covariáveis ​​usando modelos de efeitos mistos não lineares.

Os investigadores levantam a hipótese de que uma dose de 14 mg/kg de uma suspensão de celecoxibe (20 mg/ml) alcançará uma concentração alvo no LCR de pelo menos 15 ug/L (equivalente a 50% da inibição da enzima COX-2 ) aproximadamente 121-180 minutos após a ingestão oral e que essas concentrações serão significativamente maiores do que as concentrações no LCR (ug/L) alcançadas com uma dose tradicional "ajustada alométrica" ​​de 7 mg/kg.

Design experimental:

Este é um estudo duplo-cego randomizado controlado em duas fases de sessenta e cinco (65) crianças com idades entre 2-12 anos em terapia de manutenção para leucemia, que receberão uma dose única de celecoxib antes de uma punção lombar programada.

Na Fase I, vinte (20) crianças receberão celecoxib 14 ou 7 mg/kg 121-180 minutos antes da punção lombar (PL). Na Fase II, quarenta e cinco (45) crianças receberão celecoxib 14 mg/kg, 7 mg/kg ou placebo em um dos 5 intervalos de tempo, 1-24 horas antes do LP.

Os níveis de drogas no LCR e no plasma serão medidos usando técnicas estabelecidas de HPLC-Mass Spec. Dados farmacogenéticos dos genótipos ABCB1 e CYP2C9 serão determinados. O acompanhamento do paciente será nos dias 1 e 7 após a ingestão para documentar eventos adversos.

Impacto potencial:

A penetração de inibidores de Cox-2 no LCR pode reduzir a incidência de dor aguda evoluindo para um modelo de dor crônica. Os resultados deste estudo estabelecerão a segurança dessa classe de medicamentos em crianças e permitirão uma abordagem mais racional de sua dosagem em modelos de dor aguda e talvez em futuros protocolos quimioterápicos