Inhaloitavan alfa-1-antitrypsiinin turvallisuus ja tehokkuus keuhkoputkentulehduksen obliteroivan oireyhtymän ehkäisyssä keuhkosiirron saajilla
Bronchiolitis obliterable -oireyhtymä (BOS) on yleisin kuolinsyy pitkäaikaisilla eloonjääneillä keuhkonsiirron jälkeen ja jotka eivät kestä useimpia toimenpiteitä. Aiemmissa tutkimuksissa on tunnistettu monia BOS:n riskitekijöitä, kuten akuutti solujen hylkiminen, lymfosyyttinen bronkioliitti, sytomegalovirus (CMV) ja ei-CMV-hengitysinfektiot, allograftin tai hengitysteiden vauriot, primaarinen siirteen toimintahäiriö, HLA:n epäsopivuus ja keuhkokuumeen organisointi. (Belperio JA. et ai.). Neutrofiilit ja niiden vapautuneet tuotteet voivat olla mukana BOS:n kehittämisessä. Neutrofiliaa havaittiin toistuvasti potilaiden bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä keuhkonsiirron jälkeen. Lisäksi neutrofiilien tunkeutumista keuhkoputkien epiteeliin on havaittu potilailla, joilla on korkeampi aktiivinen hengitystievaurio. Neutrofiilit pystyvät aiheuttamaan vakavia vaurioita keuhkokudokselle vapauttamalla myrkyllisiä proteaaseja ja reaktiivisia happilajeja, ellei keuhkojen antiproteaasi/antioksidanttiseulonta sitä tasapainota. Tämän taustan perusteella on ehdotettu syy-yhteyttä neutrofilian ja BOS:n kehittymisen välillä. (Hirsch J. et ai.) Vastustamattoman neutrofiilielastaasin (NE) aktiivisuuden havaitseminen BAL:ssa näyttää korreloivan huonon tuloksen kanssa, joka johtuu tulenkestävästä BOS:sta. Vastustamaton NE näissä kohteissa ei voi toimia ainoastaan muuttuvan siirteen toimintahäiriön merkkinä, vaan myös osallistua allograftin hengitysteiden vaurioittamiseen ja estää riittävää bakteerien puhdistumaa. Neutrofiilien sekvestroinnin tai NE:n estäminen voi estää tai heikentää hengitystievaurioita ja parantaa bakteerien poistumismekanismeja. (Nutley D et ai.) Nämä tiedot osoittavat neutrofiilien ja vastustamattoman NE:n tärkeyden BOS:n patogeneesissä ja vaativat uutta lähestymistapaa BOS:n estämiseksi tai muuntamiseksi tähän mekanismiin.
AAT on pääasiallinen neutrofiilien elastaasin estäjä alemmissa hengitysteissä, ja potilailla, joilla on AAT-puutos, on alhaiset proteiinipitoisuudet tällä keuhkon alueella. Tämä selittää proteinaasi/antiproteinaasi-teorian emfyseeman kehittymisestä puutospotilailla, joissa keuhkoissa vapautuvan elastaasin määrä ylittää AAT:n määrän. Nettotulos on elastaasiaktiivisuuden pysyvyys, joka johtaa keuhkojen tuhoutumiseen ja emfyseeman patologisiin muutoksiin. (Abusriwil H. et ai.) AAT:n antamisen tarkoituksena on puuttua proteinaasi/antiproteinaasi-epätasapainoon.
AAT:n antaminen auttaa estämään keuhkojen arkkitehtuurin tuhoutumisen ja vähentämään tulehduksellista säätelyhäiriötä, joka aiheuttaa keuhkojen toimintahäiriöitä. On odotettavissa, että hyökkäämällä BOS:n patofysiologisen syklin spesifiseen ja aiemmin hoitamattomaan avainkomponenttiin AAT-hoito vähentäisi BOS:n esiintyvyyttä keuhkonsiirron saajilla ja pidentäisi näiden potilaiden elinikää.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:• Potilaat, joiden ikä on ≥18 vuotta
- Tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitus
- Keuhkonsiirron saaja viimeisen 6 kuukauden aikana.
- Stabiili samanaikainen hoito > 2 viikkoa ennen käyntiä 1
- Kaikenlainen ei-tupakankäyttäjä
- Ei merkittäviä poikkeavuuksia seerumin hematologiassa, seerumikemiassa päätutkijan arvion mukaan ((Hg>8g/dl,kreatiniini
- Ei-raskaana olevat, ei-imettävät naishenkilöt, joiden seulontaraskaustesti on negatiivinen ja jotka käyttävät tutkijan luotettaviksi katsomia ehkäisymenetelmiä tai jotka ovat yli 5 vuotta vaihdevuosien jälkeen tai kirurgisesti steriloituja tai joiden elämäntapa sulkee pois seksin toiminta.
- Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisessä iässä olevien naisten sekä miespuolisten koehenkilöiden on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttävää tehokasta ehkäisymenetelmää (miehille - menetelmä, kuten kondomit; naisille - menetelmiä, kuten suun kautta otettava ehkäisy, jota käytetään vähintään kaksi viikkoa ennen tutkimusta tai yhdistelmä kahdesta seuraavista: pallea, kohdunkaulan korkki, kondomi tai siittiöiden torjunta-aine) ennen tutkimuksen aloittamista ja koko tutkimuksen ajan.
Poissulkemiskriteerit: • VSP-diagnoosi Estenne M. et al.
- Sairaalahoito 1 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa, ei hengitystiesairauden vuoksi
- Vaikea maksakirroosi ja askites
- Hypersplenismi
- Asteen III/IV ruokatorven suonikohjut;
- Aktiivinen keuhkojen paheneminen 4 viikon aikana ennen seulontaa
- Massiivinen hemoptysis historia: yli 200 cc 24 tunnin aikana
- Raskaus tai imetys
- Mikä tahansa vakava tai aktiivinen lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka tutkijan mielestä häiritsee potilaan hoitoa, arviointia tai protokollan noudattamista.
- Kuume ensimmäisen (päivä #1) sisäänhengityksen alkaessa (suun lämpötila > 38 ºC)
- Todisteet hallitsemattomasta verenpaineesta
- Pulssi >120/min (ennen tutkimuslääkkeen antamista)
- Mikä tahansa vakava pahanlaatuinen kasvain, paitsi tyvi- ja levyepiteelisyöpä (hilseilevä tai levymäinen) ihosyöpä viimeisten 3 vuoden aikana ennen tutkimuksen aloittamista
- Eksogeenisen AAT:n vastaanotto viimeisen 6 kuukauden aikana
- Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen (kohdetta ei voi ilmoittautua tutkimukseen kahdesti)
- Todisteet sydämen vajaatoiminnasta tai muista kliinisesti merkittävistä sydän- ja verisuonisairauksista: sydäninfarkti viimeisen vuoden aikana, lääkehoitoa vaatinut rytmihäiriö viimeisen vuoden aikana, hallitsematon verenpainetauti
- Nykyinen tupakoitsija (joku, joka on tupakoinut 4 viikon aikana ennen seulontaa)
- Koehenkilöt, joilla on kliinisesti merkittävä toinen sairaus (keuhkosairauden lisäksi) (esim. sydän-, maksa-, munuais-, hormoni-, hengitys-, neurologinen, hematologinen, neoplastinen, immunologinen ja luuston sairaus), jonka tutkija katsoo, että se voisi häiritä turvallisuutta tai muita tämän tutkimuksen arvioita
- Kaikki todisteet alkoholin väärinkäytöstä tai laittomien ja/tai laillisesti määrättyjen huumeiden, kuten barbituraattien, bentsodiatsepiinien, amfetamiinien, kokaiinin, opioidien ja kannabinoidien, väärinkäytöstä
- Seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä oleva nainen ilman riittävää ehkäisyä
- Mikä tahansa muu tekijä, joka tutkijan mielestä estäisi tutkittavassa muodossa olevan pöytäkirjan vaatimusten mukaisen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Alfa-1 antitrypsiini
|
Inhalaatio kahdesti päivässä 160 mg
Inhalaatio kahdesti vuorokaudessa .Annostus 160mg
Inhalaatio kahdesti päivässä 160 mg
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
BOS:n kliininen diagnoosi Estenne M. et ai. mukaan Keuhkonsiirron saajien hoito BOS:n estämiseksi BOS:n kliininen diagnoosi Estenne M. et ai. Haittatapahtumat ja kons
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Haittatapahtumat ja samanaikainen lääkityskirjaus ja seuranta. Turvallisuus/sietoparametreja lähtötilanteessa (päivä #1) verrataan arvoihin, jotka on luotu seuraavilla käynneillä 6 viikon välein (+/- 10 päivää). Kaikilla käynneillä haittavaikutukset ja samanaikaiset lääkkeet kirjataan. Lisäksi tutkimuskoordinaattori tarkistaa AE:n ja samanaikaisten lääkkeiden esiintymisen puhelinkäynnillä |
12 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos keuhkojen toimintakokeessa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Muutoksia keuhkojen toiminnassa FEV%, FEV1, FVC-perustason (päivä #1) FEV1- ja FVC-arvoja (ja FEV%) verrataan seuraaviin käynteihin 6 viikon välein (+/- 10 päivää). Akuutin solujen hylkimisreaktion ilmaantuvuus. Antibioottien antamiseen johtavan hengitystieinfektion ilmaantuvuus tutkijan päätöksen mukaisesti. |
12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Mordechai R Kramer, M.D, Rabin Medical Center
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Infektiot
- Hengitysteiden infektiot
- Hengityselinten sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Sairaus
- Keuhkoputken sairaudet
- Keuhkosairaudet, obstruktiiviset
- Keuhkoputkentulehdus
- Oireyhtymä
- Bronkioliitti
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Proteaasin estäjät
- Seriiniproteinaasin estäjät
- Trypsiinin estäjät
- Alfa 1-antitrypsiini
- Proteiini C:n estäjä
Muut tutkimustunnusnumerot
- AAT-02
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .