Innocuité et efficacité de l'alpha-1 antitrypsine inhalée dans la prévention du syndrome bronchiolite oblitérable chez les receveurs de greffe pulmonaire
Le syndrome de bronchiolite oblitérable (BOS) est la cause la plus fréquente de décès chez les survivants à long terme après une transplantation pulmonaire et réfractaire à la plupart des interventions. De nombreux facteurs de risque de BOS ont été identifiés dans des études antérieures, tels que le rejet cellulaire aigu, la bronchiolite lymphocytaire, le cytomégalovirus (CMV) et les infections respiratoires non CMV, les lésions de l'allogreffe ou des voies respiratoires, le dysfonctionnement primaire du greffon, l'incompatibilité HLA et l'organisation de la pneumonie. (Belperio JA. et al.). Les neutrophiles et leurs produits libérés peuvent être impliqués dans le développement du BOS. La neutrophilie a été observée à plusieurs reprises dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire des patients après une transplantation pulmonaire. De plus, l'infiltration de neutrophiles dans l'épithélium bronchique a été détectée chez des patients présentant des degrés plus élevés de lésions actives des voies respiratoires. Les neutrophiles sont capables de causer de graves dommages au tissu pulmonaire en libérant des protéases toxiques et des espèces réactives de l'oxygène s'ils ne sont pas contrebalancés par l'écran antiprotéase/antioxydant du poumon. Sur la base de ce contexte, une relation causale entre la neutrophilie et le développement du BOS a été proposée. (Hirsch J. et al.) La détection de l'activité de l'élastase neutrophile (NE) sans opposition dans le BAL semble corrélée à un mauvais résultat dû au BOS réfractaire. La NE sans opposition chez ces sujets peut non seulement servir de marqueur de l'évolution du dysfonctionnement du greffon, mais également participer à l'endommagement des voies respiratoires de l'allogreffe et inhiber une clairance bactérienne adéquate. La prévention de la séquestration des neutrophiles ou l'inhibition de la NE peut prévenir ou atténuer les lésions des voies respiratoires et améliorer les mécanismes de clairance bactérienne. (Nutley D et al.) Ces données démontrent l'importance des neutrophiles et du NE sans opposition dans la pathogenèse du BOS et appellent à une nouvelle approche pour prévenir ou moduler le BOS ciblant ce mécanisme.
L'AAT est le principal inhibiteur de l'élastase des neutrophiles dans les voies respiratoires inférieures et les patients présentant un déficit en AAT ont de faibles concentrations de la protéine dans cette région du poumon. Ceci explique la théorie protéinase/antiprotéinase du développement de l'emphysème chez les patients déficients chez lesquels la quantité d'élastase libérée dans les poumons dépasse la quantité d'AAT. Le résultat net est la persistance de l'activité de l'élastase conduisant à la destruction des poumons et aux modifications pathologiques de l'emphysème. (Abusriwil H. et al.) L'administration de l'AAT vise à remédier au déséquilibre protéinase/antiprotéinase.
L'administration d'AAT aidera à prévenir une destruction supplémentaire de l'architecture pulmonaire et à réduire le dérèglement inflammatoire qui provoque un dysfonctionnement pulmonaire. On s'attend à ce qu'en attaquant un élément clé spécifique et non traité du cycle physiopathologique du BOS, la thérapie AAT réduise la prévalence du BOS chez les receveurs de greffe pulmonaire et prolonge l'espérance de vie de ces patients.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critères d'inclusion : • Patients âgés de ≥ 18 ans
- Signature du consentement éclairé
- Transplanté pulmonaire au cours des 6 derniers mois.
- Traitement concomitant stable > 2 semaines avant la visite 1
- Non-fumeur de toute sorte
- Aucune anomalie significative dans l'hématologie sérique, la chimie sérique au jugement de l'investigateur principal ((Hg> 8g/dL, Créatinine
- Sujets féminins non enceintes, non allaitantes, dont le test de grossesse de dépistage est négatif et qui utilisent des méthodes contraceptives jugées fiables par l'investigateur, ou qui sont ménopausées depuis plus de 5 ans ou stérilisées chirurgicalement ou dont le mode de vie exclut les relations sexuelles activité.
- Les sujets féminins sexuellement actifs en âge de procréer, ainsi que les sujets masculins, doivent utiliser une méthode contraceptive efficace médicalement acceptable (pour les hommes - méthode telle que les préservatifs ; pour les femmes - méthodes telles que les contraceptifs oraux utilisés pendant au moins deux semaines avant l'étude début, ou une combinaison de deux des éléments suivants : diaphragme, cape cervicale, préservatif ou spermicide), avant le début de l'étude et pendant toute la durée de l'étude.
Critères d'exclusion : • Diagnostic de BOS avec selon Estenne M. et al.
- Hospitalisation dans le mois précédant l'entrée dans l'étude, non due à une maladie des voies respiratoires
- Cirrhose hépatique sévère avec ascite
- Hypersplénisme
- varices œsophagiennes de grade III/IV ;
- Exacerbation pulmonaire active dans les 4 semaines précédant le dépistage
- Antécédents d'hémoptysie massive : plus de 200 cc sur une période de 24 heures
- Grossesse ou allaitement
- Toute maladie médicale ou psychiatrique grave ou active qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec le traitement, l'évaluation ou le respect du protocole du patient.
- Fièvre au moment du début de la première (jour #1) inhalation (température orale >38ºC)
- Preuve d'hypertension non contrôlée
- Pouls> 120 / min (avant l'administration du médicament à l'étude)
- Toute tumeur maligne grave à l'exception du cancer de la peau à cellules basales et squameuses (écailleuses ou en forme de plaque) au cours des 3 années précédant le début de l'étude
- Réception d'AAT exogène au cours des 6 derniers mois
- Inscription antérieure à cette étude (le sujet ne peut pas être inscrit deux fois à l'étude)
- Preuve d'insuffisance cardiaque congestive ou d'autres affections cardiovasculaires cliniquement significatives : infarctus du myocarde au cours de la dernière année, arythmie nécessitant un traitement médicamenteux au cours de la dernière année, hypertension non contrôlée
- Fumeur actuel (quelqu'un qui a fumé dans les 4 semaines précédant le dépistage)
- - Sujets atteints d'une autre maladie intercurrente cliniquement significative (en plus de la maladie pulmonaire) (par exemple, cardiaque, hépatique, rénale, endocrinienne, respiratoire, neurologique, hématologique, néoplasique, immunologique et squelettique) dont l'investigateur détermine qu'elle pourrait interférer avec la sécurité ou autres évaluations de cette étude
- Toute preuve d'abus d'alcool ou d'antécédents d'abus de drogues illégales et/ou légalement prescrites telles que les barbituriques, les benzodiazépines, les amphétamines, la cocaïne, les opioïdes et les cannabinoïdes
- Être une femme sexuellement active en âge de procréer sans contraception adéquate
- Tout autre facteur qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la forme du sujet de se conformer aux exigences du protocole
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Alpha -1 Antitrypsine
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Inhalation deux fois par jour de 160mg
Inhalation deux fois par jour .Dosage 160mg
Inhalation deux fois par jour' 160mg
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Diagnostic clinique du BOS selon Estenne M. et al Traitement des greffés pulmonaires pour prévenir le BOS Diagnostic clinique du BOS selon Estenne M. et al. Événements indésirables et conc
Délai: 12 mois
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Enregistrement et suivi des événements indésirables et des médicaments concomitants. Les paramètres de sécurité/tolérance au départ (Jour #1) seront comparés aux valeurs générées lors des visites suivantes toutes les 6 semaines (+/- 10 jours). À toutes les visites, les EI et les médicaments concomitants seront enregistrés. De plus, le coordinateur de l'étude vérifiera la survenue d'EI et de médicaments concomitants par une visite téléphonique |
12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Modification du test de la fonction pulmonaire
Délai: 12 mois
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Modification de la fonction pulmonaire FEV %, FEV1, FVC Baseline (Jour #1) Les valeurs de FEV1 et FVC (et FEV %) seront comparées aux visites suivantes toutes les 6 semaines (+/- 10 jours). Incidence du rejet cellulaire aigu. Incidence d'infection respiratoire conduisant à l'administration d'antibiotiques selon la décision de l'investigateur. |
12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Mordechai R Kramer, M.D, Rabin Medical Center
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Infections
- Infections des voies respiratoires
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Maladie
- Maladies bronchiques
- Maladies pulmonaires obstructives
- Bronchite
- Syndrome
- Bronchiolite
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Inhibiteurs de protéase
- Inhibiteurs de la sérine protéinase
- Inhibiteurs de la trypsine
- Alpha 1-Antitrypsine
- Inhibiteur de la protéine C
Autres numéros d'identification d'étude
- AAT-02
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