Säkerhet och effekt av inhalerat alfa-1 antitrypsin för att förebygga bronkiolit obliterable syndrom hos lungtransplanterade mottagare
Bronchiolitis obliterable syndrome (BOS) är den vanligaste dödsorsaken hos långtidsöverlevande efter lungtransplantation och motståndskraftig mot de flesta ingrepp. Många riskfaktorer för BOS har identifierats i tidigare studier såsom akut cellulär avstötning, lymfocytisk bronkiolit, cytomegalovirus (CMV) och icke-CMV luftvägsinfektioner, skada på allotransplantatet eller luftvägarna, primär graftdysfunktion, HLA-felmatchning och organiserande lunginflammation. (Belperio JA. et al.). Neutrofiler och deras frigjorda produkter kan vara involverade i utvecklingen av BOS. Neutrofili observerades upprepade gånger i den bronkoalveolära sköljvätskan hos patienter efter lungtransplantation. Dessutom har infiltration av neutrofiler i bronkialepitelet upptäckts hos patienter med högre grad av aktiva luftvägsskador. Neutrofiler kan orsaka allvarlig skada på lungvävnaden genom att frisätta toxiska proteaser och reaktiva syreämnen om de inte motverkas av lungans antiproteas-/antioxidantskärm. Utifrån denna bakgrund har ett orsakssamband mellan neutrofili och utvecklingen av BOS föreslagits. (Hirsch J. et al.) Detektion av opponerad neutrofil elastas (NE) aktivitet i BAL verkar korrelera med dåligt resultat på grund av refraktär BOS. Oopponerad NE hos dessa patienter kan inte bara fungera som en markör för utvecklande transplantatdysfunktion utan också delta i att skada luftvägarna hos allotransplantatet och hämma adekvat bakteriell clearance. Förebyggande av neutrofil-sekvestrering eller hämning av NE kan förhindra eller försvaga luftvägsskador och förbättra bakteriell clearance-mekanismer. (Nutley D et al.) Dessa data visar betydelsen av neutrofiler och oemotståndlig NE i patogenesen av BOS och kräver ett nytt tillvägagångssätt för att förhindra eller modulera BOS som riktar in sig på denna mekanism.
AAT är den huvudsakliga hämmaren av neutrofilt elastas i de nedre luftvägarna och patienter med AAT-brist har låga koncentrationer av proteinet i denna region av lungan. Detta förklarar proteinas/antiproteinas-teorin om utvecklingen av emfysem hos patienter med bristfällighet där mängden elastas som frisätts i lungan överstiger mängden AAT. Nettoresultatet är ihållande elastasaktivitet som leder till lungförstörelse och patologiska förändringar av emfysem. (Abusriwil H. et al.) Administreringen av AAT är att åtgärda proteinas/antiproteinas-obalans.
Administrering av AAT kommer att bidra till att förhindra ytterligare förstörelse av lungarkitekturen och minska den inflammatoriska dysregleringen som orsakar lungdysfunktion. Det förväntas att genom att attackera en specifik och tidigare obehandlad nyckelkomponent i den patofysiologiska cykeln av BOS, skulle AAT-terapi minska förekomsten av BOS hos lungtransplanterade mottagare och förlänga den förväntade livslängden för dessa patienter.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:• Patienter ≥18 år
- Underskrift av informerat samtycke
- Lungtransplanterad mottagare under de senaste 6 månaderna.
- Stabil samtidig behandling >2 veckor före besök 1
- Icke-tobaksanvändare av något slag
- Inga signifikanta avvikelser i serumhematologin, serumkemi enligt huvudutredarens bedömning ((Hg>8g/dL, kreatinin
- Icke-gravida, icke ammande kvinnliga försökspersoner vars screeninggraviditetstest är negativt och som använder preventivmetoder som bedöms vara tillförlitliga av utredaren, eller som är mer än 5 år efter klimakteriet eller kirurgiskt steriliserade eller vars livsstil utesluter sexuell aktivitet.
- Sexuellt aktiva kvinnliga försökspersoner i fertil ålder, såväl som manliga försökspersoner, måste använda en medicinskt godtagbar effektiv preventivmetod (för män - metod som oss kondomer; för kvinnor - metoder såsom oral preventivmedicin som används i minst två veckor före studien start, eller en kombination av två av följande: diafragma, halshatt, kondom eller spermiedödande medel), före studiestart och under hela studiens varaktighet.
Uteslutningskriterier:• Diagnos av BOS med enligt Estenne M. et al.
- Sjukhusinläggning inom 1 månad före studiestart, inte på grund av luftvägssjukdom
- Svår levercirros med ascites
- Hypersplenism
- Grad III/IV esofagusvaricer;
- Aktiv lungexacerbation inom 4 veckor före screening
- Historia av massiv hemoptys: större än 200 cc under en 24-timmarsperiod
- Graviditet eller amning
- Alla allvarliga eller aktiva medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa patientens behandling, bedömning eller efterlevnad av protokollet.
- Feber vid början av första (dag #1) inandning (oral temperatur >38ºC)
- Bevis på okontrollerad hypertoni
- Puls >120/min (före studieläkemedelsadministration)
- All allvarlig malignitet förutom basal och skivepitelcancer (fjällande eller plattliknande) hudcancer inom de senaste 3 åren före studiestart
- Mottagande av exogen AAT inom de senaste 6 månaderna
- Tidigare registrering i denna studie (ämne kan inte anmälas två gånger till studien)
- Bevis på kronisk hjärtsvikt eller andra kliniskt signifikanta kardiovaskulära tillstånd: hjärtinfarkt under det senaste året, arytmi som kräver läkemedelsbehandling under det senaste året, okontrollerad hypertoni
- Aktuell rökare (någon som har rökt inom 4 veckor före screening)
- Försökspersoner med en ytterligare kliniskt signifikant interaktuell sjukdom (utöver lungsjukdom) (t.ex. hjärt-, lever-, njur-, endokrina-, respiratoriska, neurologiska, hematologiska, neoplastiska, immunologiska och skelettsjukdomar) som utredaren fastställer att det kan störa säkerheten eller andra bedömningar av denna studie
- Alla bevis på alkoholmissbruk eller historia av missbruk av illegala och/eller lagligt förskrivna droger som barbiturater, bensodiazepiner, amfetamin, kokain, opioider och cannabinoider
- Att vara en sexuellt aktiv kvinna i fertil ålder utan adekvat preventivmedel
- Varje annan faktor som, enligt utredarens uppfattning, skulle hindra ämnesformuläret från att uppfylla kraven i protokollet
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Alfa-1 Antitrypsin
|
Inandning två gånger dagligen av 160mg
Inandning två gånger dagligen. Dosering 160mg
Inandning två gånger dagligen' 160mg
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Klinisk diagnos av BOS enligt Estenne M. et al. Behandling av lungtransplanterade för att förhindra BOS Klinisk diagnos av BOS enligt Estenne M. et al. Biverkningar och konc
Tidsram: 12 månader
|
Biverkningar och samtidig medicinering och uppföljning. Säkerhets-/tolerabilitetsparametrar vid baslinjen (dag #1) kommer att jämföras med värden som genereras vid följande besök var sjätte vecka (+/- 10 dagar). Vid alla besök kommer biverkningar och samtidig medicinering att registreras. Dessutom kommer studiekoordinatorn att kontrollera förekomsten av AE och samtidig medicinering genom ett telefonbesök |
12 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring i lungfunktionstest
Tidsram: 12 månader
|
Förändring i lungfunktion FEV%, FEV1, FVC Baseline (dag #1) värden för FEV1 och FVC (och FEV%) kommer att jämföras med följande besök var 6:e vecka (+/- 10 dagar). Förekomst av akut cellulär avstötning. Förekomst av luftvägsinfektion som leder till antibiotikaadministration enligt utredarens beslut. |
12 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Mordechai R Kramer, M.D, Rabin Medical Center
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Förväntat)
Avslutad studie (Förväntat)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Patologiska processer
- Infektioner
- Luftvägsinfektioner
- Luftvägssjukdomar
- Lungsjukdomar
- Sjukdom
- Bronkialsjukdomar
- Lungsjukdomar, obstruktiv
- Bronkit
- Syndrom
- Bronkiolit
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Proteashämmare
- Serinproteinashämmare
- Trypsinhämmare
- Alfa 1-Antitrypsin
- Protein C-hämmare
Andra studie-ID-nummer
- AAT-02
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .