Sikkerhet og effekt av inhalert alfa-1 antitrypsin for å forhindre bronkiolitt obliterable syndrom hos lungetransplanterte mottakere
Bronchiolitis obliterable syndrome (BOS) er den vanligste dødsårsaken hos langtidsoverlevende etter lungetransplantasjon og motstandsdyktig mot de fleste intervensjoner. Mange risikofaktorer for BOS ble identifisert i tidligere studier, slik som akutt cellulær avvisning, lymfatisk bronkiolitt, cytomegalovirus (CMV) og ikke-CMV luftveisinfeksjoner, skade på allograft eller luftveier, primær graftdysfunksjon, HLA mismatching og organiserende lungebetennelse. (Belperio JA. et al.). Nøytrofiler og deres frigitte produkter kan være involvert i utviklingen av BOS. Nøytrofili ble gjentatte ganger observert i den bronkoalveolære skyllevæsken til pasienter etter lungetransplantasjon. I tillegg er infiltrasjon av nøytrofiler i bronkialepitelet påvist hos pasienter med høyere grad av aktiv luftveisskade. Nøytrofiler er i stand til å forårsake alvorlig skade på lungevevet ved å frigjøre giftige proteaser og reaktive oksygenarter hvis de ikke motvirkes av antiprotease/antioksidantskjermen i lungen. Basert på denne bakgrunnen er det foreslått en årsakssammenheng mellom nøytrofili og utvikling av BOS. (Hirsch J. et al.) Påvisning av uoppsatt nøytrofil elastase (NE) aktivitet i BAL ser ut til å korrelere med dårlig resultat på grunn av refraktær BOS. Uopponert NE hos disse individene kan ikke bare tjene som en markør for utviklende graftdysfunksjon, men også delta i å skade luftveiene til allotransplantatet og hemme tilstrekkelig bakteriell clearance. Forebygging av nøytrofil-sekvestrering eller hemming av NE kan forhindre eller dempe luftveisskade og forbedre bakterielle clearance-mekanismer. (Nutley D et al.) Disse dataene demonstrerer viktigheten av nøytrofiler og uimotsagt NE i patogenesen til BOS og krever ny tilnærming for å forhindre eller modulere BOS som retter seg mot denne mekanismen.
AAT er hovedhemmeren av nøytrofil elastase i de nedre luftveiene og pasienter med AAT-mangel har lave konsentrasjoner av proteinet i denne regionen av lungen. Dette forklarer proteinase/antiproteinase-teorien om utviklingen av emfysem hos pasienter med mangel på elastase der mengden av elastase frigjort i lungen overstiger mengden AAT. Nettoresultatet er vedvarende elastaseaktivitet som fører til lungeødeleggelse og patologiske endringer av emfysem. (Abusriwil H. et al.) Administreringen av AAT er å adressere proteinase/antiproteinase-ubalanse.
Administrering av AAT vil bidra til å forhindre ytterligere ødeleggelse av lungearkitekturen og redusere den inflammatoriske dysreguleringen som forårsaker pulmonal dysfunksjon. Det forventes at ved å angripe en spesifikk og tidligere ubehandlet nøkkelkomponent i den patofysiologiske syklusen til BOS, vil AAT-terapi redusere forekomsten av BOS hos lungetransplanterte og forlenge forventet levealder for disse pasientene.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:• Pasienter i alderen ≥18 år
- Signatur på informert samtykke
- Lungetransplantert de siste 6 månedene.
- Stabil samtidig behandling >2 uker før besøk 1
- Ikke-tobakksbruker av noe slag
- Ingen signifikante abnormiteter i serumhematologi, serumkjemi etter hovedetterforskerens vurdering ((Hg>8g/dL, kreatinin
- Ikke-gravide, ikke-ammende kvinnelige forsøkspersoner, hvis screening av graviditetstesten er negativ og som bruker prevensjonsmetoder som etterforskeren anser som pålitelige, eller som er mer enn 5 år etter menopausal eller kirurgisk sterilisert eller hvis levemåte utelukker seksuell aktivitet.
- Seksuelt aktive kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder, så vel som mannlige forsøkspersoner, må bruke en medisinsk akseptabel effektiv prevensjonsmetode (for menn - metode som oss kondomer; for kvinner - metoder som oral prevensjonsmedisin brukt i minst to uker før studien start, eller en kombinasjon av to av følgende: diafragma, cervical cap, kondom eller sæddrepende middel), før studiestart og gjennom hele studiens varighet.
Eksklusjonskriterier:• Diagnose av BOS med i følge Estenne M. et al.
- Sykehusinnleggelse innen 1 måned før studiestart, ikke på grunn av luftveissykdom
- Alvorlig levercirrhose med ascites
- Hypersplenisme
- Grad III/IV esophageal varicer;
- Aktiv lungeforverring innen 4 uker før screening
- Historie med massiv hemoptyse: større enn 200 cc i en 24-timers periode
- Graviditet eller amming
- Enhver alvorlig eller aktiv medisinsk eller psykiatrisk sykdom som, etter etterforskerens mening, vil forstyrre pasientbehandling, vurdering eller overholdelse av protokollen.
- Feber ved starten av første (dag #1) inhalasjon (oral temperatur >38ºC)
- Bevis på ukontrollert hypertensjon
- Puls >120/min (før studiemedisinadministrasjon)
- Enhver alvorlig malignitet bortsett fra basal- og plateepitelkreft (skjellet eller platelignende) hudkreft i løpet av de siste 3 årene før studiestart
- Mottak av eksogen AAT innen de siste 6 månedene
- Tidligere påmelding til denne studien (faget kan ikke registreres to ganger i studiet)
- Bevis på kongestiv hjertesvikt eller andre klinisk signifikante kardiovaskulære tilstander: hjerteinfarkt i løpet av det siste året, arytmi som krever medikamentell behandling i løpet av det siste året, ukontrollert hypertensjon
- Nåværende røyker (noen som har røykt innen 4 uker før screening)
- Personer med en ytterligere klinisk signifikant interkurrent sykdom (ved siden av lungesykdom) (f.eks. hjerte-, lever-, nyre-, endokrine, respiratoriske, nevrologiske, hematologiske, neoplastiske, immunologiske og skjelettsykdommer) som etterforskeren fastslår at det kan forstyrre sikkerheten eller andre vurderinger av denne studien
- Eventuelle bevis på alkoholmisbruk eller historie med misbruk av ulovlige og/eller lovlig foreskrevne stoffer som barbiturater, benzodiazepiner, amfetamin, kokain, opioider og cannabinoider
- Å være en seksuelt aktiv kvinne i fertil alder uten tilstrekkelig prevensjon
- Enhver annen faktor som, etter etterforskerens mening, ville forhindre at emneskjemaet oppfyller kravene i protokollen
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Alpha -1 Antitrypsin
|
Inhalasjon to ganger daglig av 160mg
Innånding to ganger daglig .Dosering 160mg
Innånding to ganger daglig' 160mg
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Klinisk diagnose av BOS ifølge Estenne M. et al Behandling av lungetransplanterte for å forebygge BOS Klinisk diagnose av BOS ifølge Estenne M. et al. Uønskede hendelser og kons
Tidsramme: 12 måneder
|
Bivirkninger og samtidig medikamentregistrering og oppfølging. Sikkerhets-/tolerabilitetsparametere ved baseline (dag #1) vil bli sammenlignet med verdier generert ved følgende besøk hver 6. uke (+/- 10 dager). Ved alle besøk vil AE og samtidige medisiner bli registrert. I tillegg vil studiekoordinatoren sjekke forekomsten av AE og samtidige medisiner ved et telefonbesøk |
12 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i lungefunksjonstest
Tidsramme: 12 måneder
|
Endring i lungefunksjon FEV%, FEV1, FVC Baseline (Dag #1) verdier for FEV1 og FVC (og FEV%) vil bli sammenlignet med følgende besøk hver 6. uke (+/- 10 dager). Forekomst av akutt cellulær avvisning. Forekomst av luftveisinfeksjon som fører til antibiotikaadministrasjon i henhold til avgjørelsen fra utrederen. |
12 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Mordechai R Kramer, M.D, Rabin Medical Center
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Infeksjoner
- Luftveisinfeksjoner
- Sykdommer i luftveiene
- Lungesykdommer
- Sykdom
- Bronkiale sykdommer
- Lungesykdommer, obstruktiv
- Bronkitt
- Syndrom
- Bronkiolitt
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Proteasehemmere
- Serinproteinasehemmere
- Trypsinhemmere
- Alfa 1-Antitrypsin
- Protein C-hemmer
Andre studie-ID-numre
- AAT-02
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .