Seguridad y eficacia de la alfa-1 antitripsina inhalada en la prevención del síndrome de bronquiolitis obliterable en receptores de trasplante de pulmón
El síndrome de bronquiolitis obliterable (SBO) es la causa más común de muerte en sobrevivientes a largo plazo después de un trasplante de pulmón y refractario a la mayoría de las intervenciones. Muchos factores de riesgo para SBO se identificaron en estudios previos, como el rechazo celular agudo, la bronquiolitis linfocítica, las infecciones respiratorias por citomegalovirus (CMV) y no por CMV, las lesiones en el aloinjerto o las vías respiratorias, la disfunción primaria del injerto, la falta de coincidencia de HLA y la neumonía organizada. (Belperio JA. et al.). Los neutrófilos y sus productos liberados pueden estar involucrados en el desarrollo de BOS. La neutrofilia se observó repetidamente en el líquido de lavado broncoalveolar de pacientes después de un trasplante de pulmón. Además, se ha detectado infiltración de neutrófilos en el epitelio bronquial en pacientes con mayor grado de daño activo de las vías respiratorias. Los neutrófilos son capaces de causar daños graves al tejido pulmonar al liberar proteasas tóxicas y especies reactivas de oxígeno si no se contrarrestan con la pantalla antiproteasa/antioxidante del pulmón. Sobre la base de estos antecedentes, se ha propuesto una relación causal entre la neutrofilia y el desarrollo de SBO. (Hirsch J. et al.) La detección de actividad de elastasa de neutrófilos (NE) sin oposición en BAL parece correlacionarse con un mal resultado debido a BOS refractario. La NE sin oposición en estos sujetos no solo puede servir como un marcador de la evolución de la disfunción del injerto, sino que también participa en el daño de las vías respiratorias del aloinjerto e inhibe la eliminación bacteriana adecuada. La prevención del secuestro de neutrófilos o la inhibición de NE puede prevenir o atenuar el daño de las vías respiratorias y mejorar los mecanismos de eliminación de bacterias. (Nutley D. et al.) Estos datos demuestran la importancia de los neutrófilos y la NE sin oposición en la patogenia del SBO y requieren un nuevo enfoque para prevenir o modular el SBO dirigido a este mecanismo.
La AAT es el principal inhibidor de la elastasa de neutrófilos en las vías respiratorias inferiores y los pacientes con deficiencia de AAT tienen bajas concentraciones de la proteína en esta región del pulmón. Esto explica la teoría proteinasa/antiproteinasa del desarrollo de enfisema en pacientes deficientes en los que la cantidad de elastasa liberada en el pulmón excede la cantidad de AAT. El resultado neto es la persistencia de la actividad de elastasa que conduce a la destrucción pulmonar y los cambios patológicos del enfisema. (Abusriwil H. et al.) La administración de la AAT es para abordar el desequilibrio proteinasa/antiproteinasa.
La administración de AAT ayudará a prevenir una mayor destrucción de la arquitectura pulmonar y reducirá la desregulación inflamatoria que causa la disfunción pulmonar. Se espera que al atacar un componente clave específico y no tratado previamente del ciclo fisiopatológico del BOS, la terapia con AAT reduzca la prevalencia del BOS en los receptores de trasplantes de pulmón y prolongue la esperanza de vida de estos pacientes.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:• Pacientes ≥18 años
- Firma de consentimiento informado
- Receptor de trasplante de pulmón en los últimos 6 meses.
- Terapia concomitante estable >2 semanas antes de la visita 1
- No fumador de ningún tipo
- Sin anomalías significativas en la hematología sérica, la química sérica a juicio del investigador principal ((Hg>8g/dL, creatinina
- Mujeres no embarazadas, no lactantes, cuya prueba de detección de embarazo sea negativa y que estén usando métodos anticonceptivos considerados confiables por el investigador, o que tengan más de 5 años posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente o cuya forma de vida excluya la sexualidad. actividad.
- Las mujeres sexualmente activas en edad fértil, así como los hombres, deben usar un método anticonceptivo eficaz médicamente aceptable (para hombres, método como condones; para mujeres, métodos como medicamentos anticonceptivos orales utilizados durante al menos dos semanas antes del estudio). inicio, o una combinación de dos cualquiera de los siguientes: diafragma, capuchón cervical, condón o espermicida), antes del inicio del estudio y durante toda la duración del estudio.
Criterios de exclusión: • Diagnóstico de SBO con según Estenne M. et al.
- Hospitalización dentro de 1 mes antes del ingreso al estudio, no debido a una enfermedad de las vías respiratorias
- Cirrosis hepática grave con ascitis
- hiperesplenismo
- várices esofágicas de grado III/IV;
- Exacerbación pulmonar activa en las 4 semanas previas a la selección
- Historia de hemoptisis masiva: mayor a 200 cc en un periodo de 24 horas
- Embarazo o lactancia
- Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave o activa que, en opinión del investigador, podría interferir con el tratamiento del paciente, la evaluación o el cumplimiento del protocolo.
- Fiebre al momento del inicio de la primera (día #1) inhalación (temperatura oral >38ºC)
- Evidencia de hipertensión no controlada
- Pulso >120/min (antes de la administración del fármaco del estudio)
- Cualquier malignidad grave, excepto cáncer de piel de células basales y escamosas (escamosas o en forma de placa) en los 3 años anteriores al inicio del estudio
- Recepción de AAT exógena en los últimos 6 meses
- Inscripción previa en este estudio (el sujeto no puede inscribirse dos veces en el estudio)
- Evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva u otras afecciones cardiovasculares clínicamente significativas: infarto de miocardio durante el último año, arritmia que requiere tratamiento farmacológico durante el último año, hipertensión no controlada
- Fumador actual (alguien que ha fumado dentro de las 4 semanas anteriores a la selección)
- Sujetos con una enfermedad intercurrente clínicamente significativa adicional (además de la enfermedad pulmonar) (p. ej., cardíaca, hepática, renal, endocrina, respiratoria, neurológica, hematológica, neoplásica, inmunológica y esquelética) que el investigador determina que podría interferir con la seguridad o otras valoraciones de este estudio
- Cualquier evidencia de abuso de alcohol o historial de abuso de drogas ilegales y/o prescritas legalmente, como barbitúricos, benzodiazepinas, anfetaminas, cocaína, opioides y cannabinoides
- Ser una mujer sexualmente activa en edad fértil sin métodos anticonceptivos adecuados
- Cualquier otro factor que, en opinión del investigador, impida que el sujeto cumpla con los requisitos del protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Alfa -1 antitripsina
|
Inhalación dos veces al día de 160 mg
Inhalación dos veces al día. Dosis 160 mg.
Inhalación dos veces al día' 160mg
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Diagnóstico clínico de SBO según Estenne M. et al Tratamiento de receptores de trasplante de pulmón para prevenir SBO Diagnóstico clínico de SBO según Estenne M. et al. Eventos adversos y conc
Periodo de tiempo: 12 meses
|
Registro y seguimiento de eventos adversos y medicación concomitante. Los parámetros de seguridad/tolerabilidad al inicio (día n.º 1) se compararán con los valores generados en las siguientes visitas cada 6 semanas (+/- 10 días). En todas las visitas se registrarán los EA y los medicamentos concomitantes. Además, el coordinador del estudio verificará la ocurrencia de EA y medicamentos concomitantes mediante una visita telefónica. |
12 meses
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Cambio en la prueba de función pulmonar
Periodo de tiempo: 12 meses
|
Cambio en la función pulmonar FEV%, FEV1, FVC Los valores iniciales (día n.º 1) de FEV1 y FVC (y FEV%) se compararán con las siguientes visitas cada 6 semanas (+/- 10 días). Incidencia del rechazo celular agudo. Incidencia de infección respiratoria que motivó la administración de antibióticos según decisión del investigador. |
12 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Mordechai R Kramer, M.D, Rabin Medical Center
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Infecciones
- Infecciones del Tracto Respiratorio
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades pulmonares
- Enfermedad
- Enfermedades bronquiales
- Enfermedades Pulmonares Obstructivas
- Bronquitis
- Síndrome
- Bronquiolitis
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Inhibidores de la proteasa
- Inhibidores de la serina proteinasa
- Inhibidores de tripsina
- Alfa 1-antitripsina
- Inhibidor de Proteína C
Otros números de identificación del estudio
- AAT-02
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .