D1-agonistin kliininen testaus skitsotyyppisen persoonallisuushäiriön kognitiivisen tehostamisen vuoksi (SPD)

Työmuistin puutteet ovat keskeisiä skitsofrenian ja muiden psykiatristen häiriöiden kognitiivisissa häiriöissä. D1-reseptori (D1R) on luultavasti paras vakiintunut työmuistin välittäjä neurotieteen tutkimuksissa yli kolmen vuosikymmenen ajan ja edustaa erittäin lupaavaa terapeuttista kohdetta työmuistin parantamiseksi näissä sairauksissa, mutta tätä mekanismia ei ole koskaan testattu ihmisillä. Skitsotyyppistä persoonallisuushäiriötä (SPD) sairastavat potilaat, jotka osoittavat keskivaikeaa, fokaalista työmuistin heikkenemistä, edustavat ainutlaatuista populaatiota, joka testaa D1-agonistin vaikutusta työmuistin heikkenemiseen ihmisillä. Kognitiivinen vajaatoiminta on näkyvin skitsofrenian (SCZ) toiminnallisen lopputuloksen ennustaja, ja se on olennaisesti vastustamaton tavanomaisille hoidoille. SCZ:n kognitiivisiin puutteisiin kohdistuvien farmakologisten aineiden tunnistaminen on siten SCZ-tutkimuksen tärkein prioriteetti, mutta toistaiseksi useiden prekliinisen lupauksen omaavien lääkkeiden kliiniset tutkimukset ovat tuottaneet pettymyksen tuloksia. Toistaiseksi missään tutkimuksessa ei ole suoraan testattu selektiivistä D1R-agonistia suhteessa SCZ:n kognitiiviseen heikkenemiseen ilman neuroleptien sekaannusta. Tutkijat ehdottavat, että tutkitaan DAR-0100A:n, erittäin selektiivisen, täyden D1R-agonistin, jota tukevat prekliiniset ja alustavat kliiniset koetiedot, tehoa kognitiivisten puutteiden parantamisessa SPD-potilailla, jotka eivät saa lääkkeitä, mukaan lukien psykoosilääkkeitä. SPD luokitellaan skitsofreeniseksi häiriöksi DSM-5:ssä ja ICD-10:ssä. Tutkijat ovat karakterisoineet SPD:n kognitiivisia puutteita ja osoittaneet, että kroonisen SCZ:n tavoin keskeinen komponentti koostuu työmuistin heikkenemisestä. SPD-tutkimukset välttävät SCZ:hen liittyvät sekaannukset, kuten ilmeisten psykoottisten jaksojen, lääkityshistorian, vakavan, jatkuvan toimintahäiriön ja useiden hoitojen vaikutukset. Lisäksi SPD:n kognitiiviset puutteet ovat vähemmän globaaleja ja helpommin palautuvia kuin kroonisen SCZ:n, mikä tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden testata kognitiivisen tehostumisen D1-mekanismia. DAR-0100A, joka on dihydreksidiinin (DHX) aktiivinen enantiomeeri, on täysi D1R-agonisti, jolla on 10-60-kertainen selektiivisyys D2R:ään verrattuna. DHX:n antaminen parantaa kognitiokykyä kerta-annoksina nuorilla aikuisilla ja iäkkäillä apinoilla ja jyrsijöillä. Yhden hoidon DAR-0100A:lla aikuisilla ihmisillä, joilla on SCZ, osoitettiin tehostavan prefrontaalista perfuusiota. Ryhmämme ja Columbian pilottitiedot viittaavat siihen, että DAR-0100A parantaa kognitiivista suorituskykyä, erityisesti työmuistia, skitsofreniaspektrissä.

Ensisijaiset tavoitteet: 1. Suorittaa 5-vuotinen tutkimus, jossa kolmena peräkkäisenä päivänä DAR-0100A:ta 15 mg:n annoksella tai lumelääkettä annetaan laskimoon 30 minuutin aikana 60 potilaalle, joilla on SPD (12/v) ryhmien välisissä ryhmissä, satunnaistettu, kaksois- sokea muotoilu. Kognitiivinen testaus suoritetaan lähtötilanteessa (päivä 1) ja kolmantena lääkkeen/plasebon antamisen päivänä (päivä 4). Koehenkilöt palaavat 15. päivänä saamaan lääkettä (jos satunnaistettiin alun perin lumelääkkeeseen) tai lumelääkettä (jos satunnaistettiin lääkkeeseen) kaksoissokkoutettuna identtisellä protokollalla. Näin kaikki potilaat voivat saada lääkettä toissijaiseen tavoitteeseen 1 säilyttäen samalla sokeat. Perustason (päivä 1) ja toista kognitiivista testausta (päivä 4) annetaan myös 60 terveelle kontrollille vuodessa (12/v). Ensisijaisena tulosmittauksena toimivan työmuistin kognitiiviset testit sisältävät muunnetun AX-CPT:n (d'), N-backin (% oikein 2-back-tilassa), DOT-tehtävän (etäisyysvirhe 30 sekunnin viiveellä - ei viive) ja Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT) (oikeat vastaukset). Tutkijat sisältävät myös muita muistin, toimeenpanotoiminnan ja verbaalisen oppimisen testejä toissijaisten tulosmittausten osalta (katso menetelmät) sekä vertailutestejä, joiden ei uskota muuttuvan lääkkeen kanssa: Benton line orientation -testi (JLOT) ja Trail Making Test A 2. Vertaa muutoksia primaaritulosmittauksissa lähtötasosta 4. päivän testaukseen lääkkeen ja lumelääkkeen annon välillä SPD-potilailla. 3. Vertaa ensisijaisia ​​tulosmuuttujia lähtötilanteessa ja muutosta lähtötilanteesta 4. päivän testaukseen potilasryhmien ja terveiden kontrollien välillä. 4. Saadaksesi plasman DHX-pitoisuudet päivänä 4 plasmapitoisuuksien arvioimiseksi suhteessa kognitiivisiin muutoksiin mahdollisena kovariaattina.

Toissijaiset tavoitteet: 1. Arvioida muutos lähtötilanteen ja päivän 4 kognitiivisen testauksen välillä kaikilla SPD-potilailla, jotka saavat lääkettä ensimmäisessä tai toisessa vaiheessa. 2. Arvioida toissijaisia ​​tuloksia ja vertailumuuttujia lumelääkettä ja lääkettä saaneiden SPD-potilaiden välillä.

Ensisijaiset hypoteesit: 1. Perustason primaaritulosmittaukset heikkenevät SPD-potilailla verrokkeihin verrattuna. 2. DAR-0100A:ta saaneiden SPD-potilaiden ensisijaisten mittareiden parannus on suurempi kuin terveillä kontrolleilla ja lumelääkettä saaneet SPD-potilaat satunnaistettiin lähtötilanteen ja päivän 4 välillä. 3. SPD-potilaat osoittavat merkittäviä parannuksia primaaristen tulosmuuttujien suhteen lääkkeellä verrattuna lumelääkkeeseen, mutta ei Havainnon (JLOT) ja käsittelynopeuden/tarkkailutehtävien vertailu (Trails A).

Näille ponnisteluille vauhdin antamiseksi on ratkaisevan tärkeää varmistaa teho kognitiiviselle tehostamiselle selektiivisellä D1-agonistilla skitsofreenisessa häiriössä, jossa on kognitiivista heikkenemistä ja ilman samanaikaista neuroleptihoitoa. SPD:n helpommin palautuva kognitiivinen heikkeneminen tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden tälle D1-hypoteesin kriittiselle tutkimukselle tasoittaa tietä vaikeampien skitsofreenisten sairauksien kehittymiselle niiden väistämättömien monimutkaisten artefaktien kanssa.