Testy kliniczne agonisty D1 w celu wzmocnienia funkcji poznawczych w schizotypowym zaburzeniu osobowości (SPD)

Deficyty pamięci roboczej są kluczowe dla upośledzenia funkcji poznawczych w schizofrenii i innych zaburzeniach psychicznych. Receptor D1 (D1R) jest prawdopodobnie najlepiej znanym mediatorem pamięci roboczej w badaniach neurologicznych od ponad trzech dekad i stanowi wysoce obiecujący cel terapeutyczny w zakresie poprawy pamięci roboczej w tych zaburzeniach, jednak ten mechanizm nigdy nie był testowany na ludziach. Pacjenci z schizotypowymi zaburzeniami osobowości (SPD), u których występują umiarkowane, ogniskowe upośledzenia pamięci roboczej, stanowią wyjątkową populację, w której można przetestować wpływ agonisty D1 na upośledzenie pamięci roboczej u ludzi. Upośledzenie funkcji poznawczych jest najistotniejszym predyktorem funkcjonalnego wyniku schizofrenii (SCZ) i zasadniczo jest oporne na konwencjonalne metody leczenia. Identyfikacja środków farmakologicznych ukierunkowanych na deficyty poznawcze SCZ jest zatem najwyższym priorytetem w badaniach SCZ, ale jak dotąd badania kliniczne wielu leków o obiecujących przedklinicznych skutkach przyniosły rozczarowujące wyniki. Obecnie żadne badanie nie testowało bezpośrednio selektywnego agonisty D1R w odniesieniu do upośledzenia funkcji poznawczych SCZ bez pomieszania neuroleptyków. Badacze proponują zbadanie skuteczności DAR-0100A, wysoce selektywnego, pełnego agonisty D1R, popartego przedklinicznymi i wstępnymi pilotażowymi danymi klinicznymi, w łagodzeniu deficytów poznawczych u pacjentów z SPD, którzy nie otrzymują żadnych leków, w tym leków przeciwpsychotycznych. SPD zostanie sklasyfikowane jako zaburzenie schizofreniczne w DSM-5 i ICD-10. Badacze scharakteryzowali deficyty poznawcze SPD i wykazali, że podobnie jak w przypadku przewlekłego SCZ, podstawowym elementem są upośledzenia pamięci roboczej. Badania nad SPD pozwalają uniknąć komplikacji związanych z SCZ, takich jak skutki jawnych epizodów psychotycznych, historia leków, ciężkie, uporczywe upośledzenie czynnościowe i wielokrotne terapie. Co więcej, deficyty poznawcze SPD są mniej globalne i łatwiej odwracalne niż deficyty przewlekłego SCZ, zapewniając wyjątkową okazję do przetestowania mechanizmu poprawy funkcji poznawczych D1. DAR-0100A, który jest aktywnym enancjomerem dihydreksydyny (DHX), jest pełnym agonistą D1R z 10-60-krotną selektywnością w stosunku do D2R. Podawanie DHX poprawia funkcje poznawcze w pojedynczych dawkach u młodych dorosłych i starszych małp i gryzoni. Wykazano, że pojedyncze leczenie DAR-0100A u dorosłych ludzi z SCZ poprawia perfuzję przedczołową. Dane pilotażowe z naszej grupy i Columbia sugerują, że DAR-0100A poprawia wydajność poznawczą, szczególnie pamięć roboczą, w spektrum schizofrenii.

Główne cele: 1. Przeprowadzenie 5-letniego badania, w którym trzy kolejne dni DAR-0100A w dawce 15 mg lub placebo jest podawane dożylnie przez 30 minut 60 pacjentom z SPD (12/rok) w międzygrupowej, randomizowanej, podwójnie ślepy projekt. Testy funkcji poznawczych zostaną przeprowadzone na początku badania (Dzień 1) i trzeciego dnia podawania leku/placebo (Dzień 4). Pacjenci powrócą w dniu 15, aby otrzymać lek (jeśli początkowo zrandomizowano do grupy otrzymującej placebo) lub placebo (jeśli zrandomizowano do grupy otrzymującej lek) w sposób podwójnie ślepej próby w identycznym protokole. Pozwala to wszystkim pacjentom na otrzymanie leku dla Celu Drugorzędnego 1 przy zachowaniu ślepoty. Linia bazowa (dzień 1) i powtórne testy funkcji poznawczych (dzień 4) są również podawane 60 zdrowym kontrolom rocznie (12/rok). Testy kognitywne pamięci roboczej służące jako główne miary wyników będą obejmowały zmodyfikowany AX-CPT (d'), N-back (% poprawnych w warunku 2-back), zadanie DOT (błąd odległości przy 30 sekundowym opóźnieniu - nie opóźnienie) oraz zadanie Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT) (poprawne odpowiedzi). Badacze włączą również inne testy pamięci, funkcji wykonawczych i uczenia się werbalnego w celu uzyskania drugorzędnych wyników (patrz Metody), a także testy porównawcze, co do których nie przypuszcza się, że zmienią się pod wpływem leku: test orientacji w linii Bentona (JLOT) i test tworzenia śladów A 2. Porównanie zmian podstawowych wskaźników wyników od wartości początkowej do badania w dniu 4 między podawaniem leku i placebo u pacjentów z SPD. 3. Aby porównać podstawowe zmienne wyników na początku badania i zmiany od początku do dnia 4 między grupami pacjentów i zdrowymi kontrolami. 4. Uzyskanie stężeń DHX w osoczu w dniu 4 w celu oceny stężeń w osoczu w odniesieniu do zmian poznawczych jako potencjalnej współzmiennej.

Cele drugorzędne: 1. Ocena zmiany między badaniem funkcji poznawczych w dniu 4. a punktem wyjściowym u wszystkich pacjentów z SPD otrzymujących lek w pierwszej lub drugiej fazie. 2. Ocena drugorzędowych wyników i zmiennych porównawczych między pacjentami z SPD otrzymującymi placebo i lek.

Hipotezy pierwotne: 1. Wyjściowe podstawowe miary wyników będą osłabione u pacjentów z SPD w porównaniu z grupą kontrolną. 2. Osoby z SPD na DAR-0100A wykażą poprawę w podstawowych pomiarach większą niż zdrowi grupa kontrolna i pacjenci z SPD losowo przydzieleni do grupy placebo między wartością wyjściową a 4. dniem. porównanie percepcyjne (JLOT) i zadania związane z szybkością przetwarzania/uwagą (Trasy A).

Kluczowe znaczenie ma ustalenie skuteczności poprawy funkcji poznawczych za pomocą selektywnego agonisty D1 w zaburzeniu schizofrenicznym z zaburzeniami funkcji poznawczych i bez jednoczesnego leczenia neuroleptykami, aby nadać rozpęd tym wysiłkom. Łatwiej odwracalne upośledzenie funkcji poznawczych SPD zapewnia wyjątkową okazję do tego krytycznego badania hipotezy D1, aby utorować drogę do rozwoju cięższych zaburzeń schizofrenicznych z ich nieuniknionymi komplikującymi artefaktami.