Pruebas clínicas de un agonista D1 para la mejora cognitiva en el trastorno esquizotípico de la personalidad (SPD)

Los déficits de memoria de trabajo son fundamentales para el deterioro cognitivo de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos. El receptor D1 (D1R) es probablemente el mediador de la memoria de trabajo mejor establecido en los estudios de neurociencia durante más de tres décadas y representa un objetivo terapéutico muy prometedor para mejorar la memoria de trabajo en estos trastornos, aunque este mecanismo nunca se ha probado en humanos. Los pacientes con trastorno esquizotípico de la personalidad (SPD) que muestran deficiencias focales moderadas en la memoria de trabajo representan una población única para probar el efecto de un agonista D1 en la deficiencia de la memoria de trabajo en humanos. El deterioro cognitivo es el predictor más destacado del resultado funcional en la esquizofrenia (SCZ) y es esencialmente refractario a los tratamientos convencionales. La identificación de agentes farmacológicos que se dirijan a los déficits cognitivos de SCZ es, por lo tanto, la máxima prioridad en la investigación de SCZ, pero hasta ahora, los ensayos clínicos de una serie de medicamentos con promesa preclínica han arrojado resultados decepcionantes. Actualmente, ningún estudio hasta la fecha ha probado directamente un agonista D1R selectivo en relación con el deterioro cognitivo de SCZ sin el factor de confusión de los neurolépticos. Los investigadores proponen examinar la eficacia de DAR-0100A, un agonista D1R completo altamente selectivo respaldado por datos clínicos piloto preliminares y preclínicos, para mejorar los déficits cognitivos en sujetos con SPD que no reciben medicamentos, incluidos los antipsicóticos. SPD se clasificará como un trastorno esquizofrénico en DSM-5 y ICD-10. Los investigadores han caracterizado los déficits cognitivos del SPD y han demostrado que, al igual que con la SCZ crónica, un componente central consiste en deficiencias en la memoria de trabajo. Los estudios de SPD obvian los factores de confusión asociados con SCZ, como los efectos de episodios psicóticos evidentes, antecedentes de medicación, deterioro funcional grave y persistente y tratamientos múltiples. Además, los déficits cognitivos de SPD son menos globales y más fácilmente reversibles que los de SCZ crónica, lo que brinda una oportunidad única para probar el mecanismo D1 de mejora cognitiva. DAR-0100A, que es el enantiómero activo de la dihidrexidina (DHX), es un agonista completo de D1R con una selectividad de 10 a 60 veces mayor que D2R. La administración de DHX mejora la cognición en dosis únicas en monos y roedores adultos jóvenes y ancianos. Se demostró que un solo tratamiento con DAR-0100A en humanos adultos con SCZ mejora la perfusión prefrontal. Los datos piloto de nuestro grupo y de Columbia sugieren que DAR-0100A mejora el rendimiento cognitivo, en particular la memoria de trabajo, en el espectro de la esquizofrenia.

Objetivos principales: 1. Para realizar un estudio de 5 años en el que se administran tres días consecutivos de DAR-0100A a una dosis de 15 mg o placebo por vía intravenosa durante 30 minutos a 60 pacientes con SPD (12/año) en un grupo doble, aleatorizado, entre grupos. diseño ciego. Las pruebas cognitivas se realizarán al inicio (Día 1) y al tercer día de la administración del fármaco/placebo (Día 4). Los sujetos regresarán el día 15 para recibir el fármaco (si se aleatorizó inicialmente a placebo) o placebo (si se aleatorizó a fármaco) de forma doble ciego con un protocolo idéntico. Esto permite que todos los pacientes reciban el fármaco para el objetivo secundario 1 mientras mantienen la ceguera. También se administran pruebas cognitivas de referencia (Día 1) y repetidas (Día 4) a 60 controles sanos por año (12/año). Las pruebas cognitivas de la memoria de trabajo que sirven como medidas de resultado primarias incluirán el AX-CPT modificado (d'), el N-back (% correcto en la condición de 2-back), la tarea DOT (error de distancia con un retraso de 30 segundos - no retardo) y la Tarea de adición en serie auditiva estimulada (PASAT) (respuestas correctas). Los investigadores también incluirán otras pruebas de memoria, función ejecutiva y aprendizaje verbal para medidas de resultado secundarias (consulte Métodos), así como pruebas de comparación que no se supone que cambien con el fármaco: la prueba de orientación de la línea de Benton (JLOT) y la prueba Trail Making A. 2. Comparar los cambios en las medidas de resultado primarias desde el inicio hasta la prueba del día 4 entre la administración del fármaco y el placebo en sujetos con SPD. 3. Comparar las variables de resultado primarias al inicio y el cambio desde el inicio hasta la prueba del Día 4 entre grupos de pacientes y controles sanos. 4. Obtener las concentraciones plasmáticas de DHX en el día 4 para evaluar las concentraciones plasmáticas en relación con los cambios cognitivos como posible covariable.

Objetivos secundarios: 1. Evaluar el cambio entre la línea de base y las pruebas cognitivas del Día 4 en todos los pacientes con SPD que reciben el fármaco en la primera o segunda fase. 2. Evaluar el resultado secundario y las variables de comparación entre pacientes con SPD con placebo y fármaco.

Hipótesis primarias: 1. Las medidas de resultado primarias iniciales se verán afectadas en los sujetos con SPD en comparación con los controles. 2. Los sujetos con SPD en DAR-0100A mostrarán una mejora en las medidas primarias mayor que los controles sanos y los pacientes con SPD aleatorizados a placebo entre el inicio y el Día 4. 3. Los pacientes con SPD mostrarán mejoras significativas en las variables de resultado primarias del fármaco en comparación con el placebo, pero no en comparación perceptual (JLOT) y velocidad de procesamiento/tareas atencionales (Trails A).

Es fundamental establecer la eficacia para la mejora cognitiva con un agonista D1 selectivo en un trastorno esquizofrénico con deterioro cognitivo y sin tratamiento neuroléptico concomitante para impulsar estos esfuerzos. El deterioro cognitivo más fácilmente reversible del SPD brinda una oportunidad única para que este estudio crítico de la hipótesis D1 allane el camino para el desarrollo de trastornos esquizofrénicos más graves con sus inevitables artefactos de complicación.