Klinisk testing av en D1-agonist for kognitiv forbedring ved schizotypisk personlighetsforstyrrelse (SPD)

Arbeidsminnesvikt er sentralt for kognitiv svekkelse ved schizofreni og andre psykiatriske lidelser. D1-reseptoren (D1R) er sannsynligvis den best etablerte formidleren av arbeidsminne i nevrovitenskapelige studier i over tre tiår og representerer et svært lovende terapeutisk mål for å forbedre arbeidsminnet ved disse lidelsene, men denne mekanismen har aldri blitt testet på mennesker. Pasienter med schizotyp personlighetsforstyrrelse (SPD) som viser moderate, fokale svekkelser i arbeidsminnet representerer en unik populasjon for å teste effekten av en D1-agonist på nedsatt arbeidsminne hos mennesker. Kognitiv svekkelse er den mest fremtredende prediktoren for funksjonelt utfall ved schizofreni (SCZ) og er i hovedsak motstandsdyktig mot konvensjonelle behandlinger. Å identifisere farmakologiske midler som retter seg mot de kognitive underskuddene til SCZ er derfor toppprioritet i SCZ-forskning, men så langt har kliniske studier av en rekke medikamenter med preklinisk løfte gitt skuffende resultater. Foreløpig har ingen studier hittil testet en selektiv D1R-agonist direkte i forhold til kognitiv svekkelse av SCZ uten forvirringen av nevroleptika. Etterforskerne foreslår å undersøke effekten av DAR-0100A, en svært selektiv, full D1R-agonist støttet av prekliniske og foreløpige kliniske pilotdata, for å lindre de kognitive underskuddene hos SPD-personer som ikke får medisiner inkludert antipsykotika. SPD vil bli klassifisert som en schizofren lidelse i DSM-5 og ICD-10. Etterforskerne har karakterisert de kognitive defektene ved SPD og vist at, som med kronisk SCZ, består en kjernekomponent av svekkelser i arbeidsminnet. Studier av SPD unngår forvirring forbundet med SCZ, slik som effekten av åpenlyse psykotiske episoder, medisinhistorie, alvorlig, vedvarende funksjonssvikt og flere behandlinger. Videre er de kognitive underskuddene til SPD mindre globale og lettere reversible enn de av kronisk SCZ, noe som gir en unik mulighet til å teste D1-mekanismen for kognitiv forbedring. DAR-0100A, som er den aktive enantiomeren av dihydrexidin (DHX), er en full D1R-agonist med 10-60 ganger selektivitet over D2R. DHX-administrasjon forbedrer kognisjon i enkeltdoser hos unge voksne og gamle aper og gnagere. En enkelt behandling med DAR-0100A hos voksne mennesker med SCZ ble vist å forbedre prefrontal perfusjon. Pilotdata fra vår gruppe og Columbia antyder at DAR-0100A forbedrer kognitiv ytelse, spesielt arbeidsminne, i schizofrenispekteret.

Primære mål: 1. Å utføre en 5-årig studie der tre påfølgende dager med DAR-0100A i en dose på 15 mg eller placebo administreres intravenøst ​​over 30 minutter til 60 pasienter med SPD (12/år) i en mellom-grupper, randomisert, dobbel- blind design. Kognitiv testing vil bli utført ved baseline (dag 1) og på den tredje dagen av medikament/placebo-administrasjon (dag 4). Forsøkspersoner vil returnere på dag 15 for å motta medikament (hvis randomisert til placebo) eller placebo (hvis randomisert til medikament) på en dobbeltblind måte i en identisk protokoll. Dette gjør det mulig for alle pasienter å motta medikamenter for sekundært mål 1 samtidig som blinde opprettholdes. Baseline (dag 1) og gjentatt kognitiv testing (dag 4) blir også administrert til 60 friske kontroller per år (12/år). De kognitive testene av arbeidsminne som fungerer som primære utfallsmål vil inkludere den modifiserte AX-CPT (d'), N-ryggen (% korrekt ved 2-ryggstilstanden), DOT-oppgaven (avstandsfeil ved 30 sekunders forsinkelse - nei forsinkelse), og Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT) (riktige svar). Etterforskerne vil også inkludere andre tester av hukommelse, eksekutiv funksjon og verbal læring for sekundære utfallsmål (se Metoder) samt sammenligningstester som ikke antas å endres med stoffet: Benton-linjeorienteringstesten (JLOT) og Trail Making Test A 2. For å sammenligne endringer på de primære utfallsmålene fra baseline til dag 4-testing mellom medikament- og placeboadministrering hos SPD-individer. 3. For å sammenligne primære utfallsvariabler ved baseline og endring fra baseline til dag 4 testing mellom pasientgrupper og friske kontroller. 4. For å oppnå plasma DHX-konsentrasjoner på dag 4 for å evaluere plasmakonsentrasjoner i forhold til kognitive endringer som en potensiell kovariat.

Sekundære mål: 1. For å evaluere endringen mellom baseline og dag 4 kognitiv testing hos alle SPD-pasienter som får medikament i første eller andre fase. 2. Å evaluere sekundære utfalls- og sammenligningsvariabler mellom SPD-pasienter på placebo og medikament.

Primære hypoteser: 1. Baseline primære utfallsmål vil være svekket hos SPD-personer sammenlignet med kontroller. 2. SPD-pasienter på DAR-0100A vil vise forbedring på primære mål som er større enn friske kontroller og SPD-pasienter randomisert til placebo mellom baseline og dag 4. 3. SPD-pasienter vil vise signifikante forbedringer på primære utfallsvariabler på legemiddel sammenlignet med placebo, men ikke på sammenligning av perseptuelle (JLOT) og prosesseringshastighet/oppmerksomhetsoppgaver (spor A).

Det er avgjørende å etablere effektivitet for kognitiv forbedring med en selektiv D1-agonist ved en schizofren lidelse med kognitiv svekkelse og uten samtidig nevroleptisk behandling for å gi momentum til disse anstrengelsene. Den lettere reversible kognitive svekkelsen av SPD gir en unik mulighet for denne kritiske studien av D1-hypotesen til å bane vei for utvikling for mer alvorlige schizofrene lidelser med deres uunngåelige kompliserende artefakter.