Test clinique d'un agoniste D1 pour l'amélioration cognitive dans le trouble de la personnalité schizotypique (SPD)

Les déficits de la mémoire de travail sont au cœur des troubles cognitifs de la schizophrénie et d'autres troubles psychiatriques. Le récepteur D1 (D1R) est probablement le médiateur de la mémoire de travail le mieux établi dans les études en neurosciences depuis plus de trois décennies et représente une cible thérapeutique très prometteuse pour améliorer la mémoire de travail dans ces troubles, mais ce mécanisme n'a jamais été testé chez l'homme. Les patients atteints de trouble de la personnalité schizotypique (SPD) qui présentent des troubles focaux modérés de la mémoire de travail représentent une population unique pour tester l'effet d'un agoniste D1 sur les troubles de la mémoire de travail chez l'homme. La déficience cognitive est le facteur prédictif le plus important du résultat fonctionnel dans la schizophrénie (SCZ) et est essentiellement réfractaire aux traitements conventionnels. L'identification d'agents pharmacologiques qui ciblent les déficits cognitifs de la SCZ est donc la priorité absolue de la recherche sur la SCZ, mais jusqu'à présent, les essais cliniques d'un certain nombre de médicaments prometteurs précliniques ont donné des résultats décevants. Actuellement, aucune étude à ce jour n'a testé directement un agoniste sélectif du D1R en relation avec les troubles cognitifs du SCZ sans la confusion des neuroleptiques. Les chercheurs proposent d'examiner l'efficacité du DAR-0100A, un agoniste D1R complet hautement sélectif étayé par des données cliniques pilotes précliniques et préliminaires, dans l'amélioration des déficits cognitifs chez les sujets SPD ne recevant aucun médicament, y compris des antipsychotiques. Le SPD sera classé comme un trouble schizophrène dans le DSM-5 et la CIM-10. Les chercheurs ont caractérisé les déficits cognitifs du SPD et ont démontré que, comme pour le SCZ chronique, une composante essentielle consiste en des troubles de la mémoire de travail. Les études sur le SPD évitent les confusions associées au SCZ, telles que les effets des épisodes psychotiques manifestes, les antécédents de médication, les troubles fonctionnels graves et persistants et les traitements multiples. De plus, les déficits cognitifs du SPD sont moins globaux et plus facilement réversibles que ceux du SCZ chronique, offrant une occasion unique de tester le mécanisme D1 d'amélioration cognitive. Le DAR-0100A, qui est l'énantiomère actif de la dihydrexidine (DHX), est un agoniste D1R complet avec une sélectivité de 10 à 60 fois supérieure au D2R. L'administration de DHX améliore la cognition en doses uniques chez les singes et les rongeurs jeunes et âgés. Il a été démontré qu'un seul traitement avec DAR-0100A chez des humains adultes atteints de SCZ améliore la perfusion préfrontale. Les données pilotes de notre groupe et de Columbia suggèrent que le DAR-0100A améliore les performances cognitives, en particulier la mémoire de travail, dans le spectre de la schizophrénie.

Objectifs principaux : 1. Réaliser une étude de 5 ans au cours de laquelle trois jours consécutifs de DAR-0100A à une dose de 15 mg ou un placebo sont administrés par voie intraveineuse pendant 30 minutes à 60 patients atteints de SPD (12/an) dans un inter-groupes, randomisé, double- conception aveugle. Les tests cognitifs seront effectués au départ (Jour 1) et le troisième jour d'administration du médicament/placebo (Jour 4). Les sujets reviendront au jour 15 pour recevoir le médicament (si randomisé initialement au placebo) ou le placebo (si randomisé au médicament) en double aveugle dans un protocole identique. Cela permet à tous les patients de recevoir le médicament pour l'objectif secondaire 1 tout en maintenant l'aveugle. Des tests cognitifs de base (jour 1) et répétés (jour 4) sont également administrés à 60 témoins sains par an (12/an). Les tests cognitifs de la mémoire de travail servant de mesures de résultats primaires comprendront l'AX-CPT modifié (d'), le N-back (% correct à la condition 2-back), la tâche DOT (erreur de distance à 30 secondes de retard - non délai) et la tâche d'addition en série auditive rythmée (PASAT) (réponses correctes). Les enquêteurs incluront également d'autres tests de mémoire, de fonction exécutive et d'apprentissage verbal pour les mesures de résultats secondaires (voir Méthodes) ainsi que des tests de comparaison non censés changer avec le médicament : le test d'orientation de la ligne de Benton (JLOT) et le Trail Making Test A 2. Comparer les changements sur les principales mesures de résultat entre le test de référence et le test du jour 4 entre l'administration de médicament et de placebo chez les sujets SPD. 3. Comparer les variables de résultats primaires au départ et le changement entre le départ et le test du jour 4 entre les groupes de patients et les témoins sains. 4. Pour obtenir les concentrations plasmatiques de DHX au jour 4 afin d'évaluer les concentrations plasmatiques en relation avec les changements cognitifs en tant que covariable potentielle.

Objectifs secondaires : 1. Évaluer le changement entre les tests cognitifs au départ et au jour 4 chez tous les patients SPD recevant un médicament au cours de la première ou de la deuxième phase. 2. Évaluer les résultats secondaires et les variables de comparaison entre les patients SPD sous placebo et médicament.

Hypothèses primaires : 1. Les mesures des résultats primaires de base seront altérées chez les sujets SPD par rapport aux témoins. 2. Les sujets SPD sur DAR-0100A montreront une amélioration sur les mesures primaires supérieures aux témoins sains et les patients SPD randomisés au placebo entre le départ et le jour 4. 3. Les patients SPD montreront des améliorations significatives sur les variables de résultats primaires sur le médicament par rapport au placebo mais pas sur comparaison perceptive (JLOT) et vitesse de traitement/tâches attentionnelles (Trails A).

Il est essentiel d'établir l'efficacité de l'amélioration cognitive avec un agoniste D1 sélectif dans un trouble schizophrène avec déficience cognitive et sans traitement neuroleptique concomitant pour donner une impulsion à ces efforts. La déficience cognitive plus facilement réversible du SPD offre une occasion unique pour cette étude critique de l'hypothèse D1 d'ouvrir la voie au développement de troubles schizophréniques plus graves avec leurs inévitables artefacts de complication.