Test clinico di un agonista D1 per il potenziamento cognitivo nel disturbo schizotipico di personalità (SPD)

I deficit della memoria di lavoro sono fondamentali per il deterioramento cognitivo della schizofrenia e di altri disturbi psichiatrici. Il recettore D1 (D1R) è probabilmente il miglior mediatore consolidato della memoria di lavoro negli studi di neuroscienze da oltre tre decenni e rappresenta un obiettivo terapeutico molto promettente per migliorare la memoria di lavoro in questi disturbi, ma questo meccanismo non è mai stato testato sugli esseri umani. I pazienti con disturbo schizotipico di personalità (SPD) che evidenziano danni focali moderati nella memoria di lavoro rappresentano una popolazione unica per testare l'effetto di un agonista D1 sulla compromissione della memoria di lavoro negli esseri umani. Il deterioramento cognitivo è il predittore più saliente dell'esito funzionale nella schizofrenia (SCZ) ed è essenzialmente refrattario ai trattamenti convenzionali. L'identificazione di agenti farmacologici che prendono di mira i deficit cognitivi della SCZ è quindi la massima priorità nella ricerca sulla SCZ, ma finora gli studi clinici su una serie di farmaci con promesse precliniche hanno prodotto risultati deludenti. Attualmente, nessuno studio fino ad oggi ha testato direttamente un agonista D1R selettivo in relazione al deterioramento cognitivo di SCZ senza il confondimento dei neurolettici. I ricercatori propongono di esaminare l'efficacia di DAR-0100A, un agonista D1R completo altamente selettivo supportato da dati clinici pilota preclinici e preliminari, nel migliorare i deficit cognitivi nei soggetti SPD che non ricevono farmaci, inclusi gli antipsicotici. L'SPD sarà classificato come un disturbo schizofrenico nel DSM-5 e nell'ICD-10. I ricercatori hanno caratterizzato i deficit cognitivi di SPD e hanno dimostrato che, come con SCZ cronico, una componente fondamentale è costituita da menomazioni nella memoria di lavoro. Gli studi sull'SPD ovviano ai fattori di confusione associati alla SCZ, come gli effetti di episodi psicotici palesi, anamnesi farmacologica, compromissione funzionale grave e persistente e trattamenti multipli. Inoltre, i deficit cognitivi dell'SPD sono meno globali e più facilmente reversibili rispetto a quelli della SCZ cronica, offrendo un'opportunità unica per testare il meccanismo D1 del potenziamento cognitivo. DAR-0100A, che è l'enantiomero attivo della diidrexidina (DHX), è un agonista D1R completo con una selettività di 10-60 volte rispetto al D2R. La somministrazione di DHX migliora la cognizione in dosi singole nelle scimmie e nei roditori giovani adulti e anziani. È stato dimostrato che un singolo trattamento con DAR-0100A negli esseri umani adulti con SCZ migliora la perfusione prefrontale. I dati pilota del nostro gruppo e della Columbia suggeriscono che DAR-0100A migliora le prestazioni cognitive, in particolare la memoria di lavoro, nello spettro della schizofrenia.

Obiettivi primari: 1. Per eseguire uno studio di 5 anni in cui tre giorni consecutivi di DAR-0100A alla dose di 15 mg o placebo vengono somministrati per via endovenosa nell'arco di 30 minuti a 60 pazienti con SPD (12/anno) in uno studio tra gruppi, randomizzato, doppio disegno cieco. I test cognitivi verranno eseguiti al basale (Giorno 1) e il terzo giorno di somministrazione del farmaco/placebo (Giorno 4). I soggetti torneranno al giorno 15 per ricevere il farmaco (se randomizzato inizialmente al placebo) o il placebo (se randomizzato al farmaco) in doppio cieco in un protocollo identico. Ciò consente a tutti i pazienti di ricevere il farmaco per l'obiettivo secondario 1 mantenendo la cecità. Il basale (giorno 1) e il test cognitivo ripetuto (giorno 4) vengono somministrati anche a 60 controlli sani all'anno (12/anno). I test cognitivi della memoria di lavoro che servono come misure di esito primario includeranno l'AX-CPT modificato (d'), l'N-back (% corretto alla condizione 2-back), il compito DOT (errore di distanza a 30 secondi di ritardo - no ritardo) e PASAT (Paced Auditory Serial Addition Task) (risposte corrette). Gli investigatori includeranno anche altri test di memoria, funzione esecutiva e apprendimento verbale per misure di esito secondario (vedi Metodi), nonché test di confronto non ipotizzati per cambiare con la droga: il test di orientamento della linea di Benton (JLOT) e il Trail Making Test A 2. Confrontare i cambiamenti nelle misure di esito primario dal basale al test del giorno 4 tra la somministrazione del farmaco e quella del placebo nei soggetti SPD. 3. Confrontare le variabili di esito primarie al basale e passare dal basale al test del giorno 4 tra gruppi di pazienti e controlli sani. 4. Ottenere le concentrazioni plasmatiche di DHX il giorno 4 per valutare le concentrazioni plasmatiche in relazione ai cambiamenti cognitivi come potenziale covariata.

Obiettivi secondari: 1. Per valutare il cambiamento tra il basale e il test cognitivo del giorno 4 in tutti i pazienti SPD che ricevono farmaci nella prima o nella seconda fase. 2. Valutare l'outcome secondario e le variabili di confronto tra i pazienti SPD trattati con placebo e farmaco.

Ipotesi primarie: 1. Le misure di esito primario al basale saranno compromesse nei soggetti SPD rispetto ai controlli. 2. I soggetti con SPD su DAR-0100A mostreranno miglioramenti nelle misure primarie maggiori rispetto ai controlli sani e ai pazienti con SPD randomizzati al placebo tra il basale e il giorno 4. 3. I pazienti con SPD mostreranno miglioramenti significativi sulle variabili di esito primarie con il farmaco rispetto al placebo ma non con il confronto percettivo (JLOT) e velocità di elaborazione/compiti attentivi (percorsi A).

È fondamentale stabilire l'efficacia per il potenziamento cognitivo con un agonista selettivo D1 in un disturbo schizofrenico con deterioramento cognitivo e senza concomitante trattamento neurolettico per dare slancio a questi sforzi. Il deterioramento cognitivo più facilmente reversibile dell'SPD offre un'opportunità unica per questo studio critico dell'ipotesi D1 per aprire la strada allo sviluppo di disturbi schizofrenici più gravi con i loro inevitabili artefatti complicanti.